[發(fā)明專利]溫控性雙藥制劑的制備方法以及在腫瘤術(shù)后治療中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110116099.1
• 申請日: 2021-01-28
• 公開（公告）號: CN112842990B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王琳;王征;徐蕓若;李琪琳;劉佳;范慧玲
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/405;A61K45/06;A61K47/64;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京鑫瑞森知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11961
• 代理人: 劉晶

1.溫控性雙藥制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、制備二碳酸二叔丁酯Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸；將1-甲基色氨酸、碳酸氫鈉、二碳酸二叔丁酯Boc以摩爾比2：7：3溶解于適量四氫呋喃/去離子水的混合溶劑中，四氫呋喃和去離子水的體積比約為1：1，冰浴反應(yīng)30分鐘，轉(zhuǎn)至室溫繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)；反應(yīng)24小時(shí)后，真空水泵旋干四氫呋喃，將剩下溶液的pH調(diào)至1；再用乙酸乙酯萃取三遍，加入無水硫酸鈉干燥；最后濾紙過濾收集產(chǎn)物，真空水泵旋干乙酸乙酯，得到棕黃色產(chǎn)物Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸，所述的1-甲基色氨酸為D型、L型或者DL型；

S2、將得到的二碳酸二叔丁酯Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸接枝于明膠，得到明膠-Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸；將得到的明膠-Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸置于酸性溶液中進(jìn)行Boc保護(hù)去除，得到修飾1-甲基色氨酸的明膠固體產(chǎn)物；

S3、將得到的明膠固體產(chǎn)物重新分散于質(zhì)量濃度為5％-25％的明膠水溶液中，制備成修飾1-甲基色氨酸的明膠水溶液；

S4、再將非甾體抗炎藥物分散于質(zhì)量濃度為5％-25％的明膠水溶液中，制備成含有非甾體抗炎藥物的明膠水溶液；

S5、將所述修飾1-甲基色氨酸的明膠水溶液和含有非甾體抗炎藥物的明膠水溶液進(jìn)行共混，得到同時(shí)負(fù)載1-甲基色氨酸和非甾體抗炎藥的明膠混合液，加入交聯(lián)劑，制備成雙藥制劑前體液；所述交聯(lián)劑為常用蛋白交聯(lián)劑京尼平或者戊二醛；

S6、將所述雙藥制劑前體液放置在37℃孵育不同的時(shí)間，即可得到不同類型的藥物劑型；

所述步驟S2具體為：

S21、將二碳酸二叔丁酯Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDC、N-羥基琥珀酰亞胺NHS以摩爾比2：6：3溶解于四氫呋喃/乙腈混合溶劑中，其中四氫呋喃與乙腈的體積比例為1：1，避光、室溫反應(yīng)8小時(shí)；

S22、避光、室溫反應(yīng)8小時(shí)后，旋干混合溶劑，用二氯甲烷溶解產(chǎn)物，去離子水洗三遍后旋干二氯甲烷；

S23、旋干后，加入DMSO溶解產(chǎn)物，并緩慢滴加至20mg/mL的明膠水溶液中，避光、室溫反應(yīng)48小時(shí)；

S24、避光、室溫反應(yīng)48小時(shí)后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至截留分子量為3.5kDa的透析袋中，去離子水中透析3-5天后，凍干即得到固態(tài)產(chǎn)物Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸修飾的明膠；

S25、將固態(tài)產(chǎn)物Boc保護(hù)的1-甲基色氨酸修飾的明膠以質(zhì)量體積比1mg：0.15mL分散于3M鹽酸水溶液中，室溫?cái)嚢?.5-2小時(shí)，轉(zhuǎn)至截留分子量為3.5kDa的透析袋中，去離子水中透析1-3天，凍干后即得到修飾1-甲基色氨酸的明膠固體產(chǎn)物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述溫控性雙藥制劑的制備方法，其特征在于：所述明膠為A型或B型明膠。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述溫控性雙藥制劑的制備方法，其特征在于：所述步驟S6不同類型的藥物劑型包括注射型、噴霧型、涂抹型和貼片型。

4.一種如權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述溫控性雙藥制劑的制備方法所制備的溫控性雙藥制劑在制備腫瘤術(shù)后治療的藥物中的應(yīng)用。