[發明專利]一種預防經皮置管導管外表面感染的聯合楊梅素/唑類藥物的涂膜劑及其應用

有效

• 申請號: 202110114115.3
• 申請日: 2021-01-27
• 公開（公告）號: CN112826810B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 張繼業;莫菲;張沛沛;李清清;楊顯偉;馬佳;蘇進
• 申請（專利權）人: 西安交通大學;陜西吾方醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K45/06;A61K31/352;A61K31/4174;A61K31/4196;A61K31/496;A61K31/506;A61K47/32;A61P17/00;A61P31/10
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發明公開了一種預防經皮置管導管外表面感染的聯合楊梅素/唑類藥物的涂膜劑及其應用，屬于藥劑學技術領域。本發明利用楊梅素具有的抑制真菌白色念珠菌生物膜形成的活性，將其與唑類化合物進行聯用，幫助唑類化合物突破真菌生物膜屏障，二者的協同作用能夠顯著增強抗菌效果。將本發明的涂膜劑應用于皮膚表面后可快速干燥形成一層透明薄膜，不受用藥部位形狀和位置限制，起到物理保護作用，負載楊梅素及硝酸咪康唑，可同時避免外界環境及自身皮膚中的病原體的入侵和感染，使用方便，有望用于臨床導管相關感染的預防。

技術領域

本發明屬于藥劑學技術領域，涉及一種預防經皮置管導管外表面感染的聯合楊梅素/唑類藥物的涂膜劑及其應用。

背景技術

隨著生物醫學材料(骨科植入物、醫用導管、心臟起搏器等)被廣泛應用于臨床，其涉及的感染已成為棘手的臨床問題，這是由于生物材料植入體內，除增加了病原體入侵機體的途徑，還降低了誘發機體感染所需的最低病原體數量，二者均大大增加了機體感染的風險。導管相關感染是最常見的醫院內獲得性感染之一，診斷復雜，危險因素眾多。其中，引起經皮置管導管感染的四大主要病原菌為：凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌屬、腸道革蘭氏陰性桿菌。當病原菌在感染部位產生生物膜后，可通過多種途徑(如抗菌藥物滲透受限、耐藥基因表達等)產生耐藥性，其根治更是難上加難，因此積極有效地預防導管相關感染的發生發展是從根本上解決這一棘手問題的關鍵。當發生導管相關感染時，目前美國傳染病學會建議拔除感染的導管，進行系統性抗真菌治療，在第一次陰性血培養后繼續14天的系統抗真菌治療，然后重新植入新的導管。但是重新植入導管一方面在醫學技術上具有挑戰性，需要花費更多費用，另一方面提高了病人的發病率和死亡率。對于病情危重、需要靜脈給藥及全胃腸外營養的患者，在導管重新插入的過程中可能出現危及生命的并發癥，如氣胸、心律失常、動脈穿刺和出血等。對于上述無法移除導管的情況，美國傳染病學會建議采用系統抗生素治療聯合抗菌鎖療法，抗菌鎖療法即將高濃度抗菌藥物注入導管內腔，并維持一段時間進行殺菌。而此種方法除自身用藥的限制(如乙醇與聚氨酯導管不相容，卡泊芬凈與封管液肝素不相容等)外，對導管外表面的微生物粘附及生物膜形成往往束手無策。因此，亟需尋找新策略預防臨床導管相關生物膜感染。

目前，臨床導管相關感染的預防措施主要包括穿刺置管時的嚴格無菌操作、局部皮膚消毒(碘、碘伏、洗必泰)、出口處涂抗微生物軟膏等，但是這些操作只能部分降低病人感染的可能性，殘留在皮膚表皮層、皮脂腺和毛囊等皮膚附件中的病原體無法被殺滅，且作用時間短。此外軟膏等還會為病原體提供一個溫暖、潮濕的環境，引起皮膚菌落增生，進而顯著增加導管感染的風險。因此，對于導管相關感染，臨床目前尚無成熟有效的干預方法。國內外對導管相關感染的預防研究多集中于對導管材料表面進行改性或引入殺菌物質，前者雖可以降低微生物在材料表面的初始粘附能力，但不具備殺菌活性，因此只能在一定程度上延緩材料表面生物膜的形成，后者對導管表面的親水性、外觀結構、材料品種等要求嚴格，使用過程中易造成抗菌物質脫落，喪失抗菌功能，且工藝復雜，成本較高。

硝酸咪康唑(miconazole nitrate，MN，C₁₈H₁₅CI₄N₃O₄)是一種咪唑類的廣譜抗真菌藥物，可通過阻斷真菌細胞膜麥角固醇的合成損傷真菌細胞膜并改變其通透性，導致細胞內物質外漏，發揮優良的抗真菌作用。但當病灶部位產生真菌生物膜后，硝酸咪康唑的抗菌效果大大減弱，亟需尋找新方法突破真菌生物膜屏障。楊梅素(myricetin，MY，3,5,7-三羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮，C₁₅H₁₀O₈)是一種天然黃酮醇類化合物，廣泛存在于楊梅樹皮、藤茶、葡萄等多種植物中。已有多項研究表明，楊梅素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗高血壓等多種藥理活性，具有廣泛的臨床應用價值。

當前還未有關于唑類藥物與楊梅素結合作為導管相關感染涂膜劑的抗菌相關應用。

發明內容