[發明專利]他氟前列素的純化方法

有效

• 申請號: 202110111991.0
• 申請日: 2021-01-27
• 公開（公告）號: CN112851510B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發明（設計）人: 小西克彥;森信明;松村靖
• 申請（專利權）人: AGC株式會社
• 主分類號: C07C67/56
• 分類號: C07C67/56;C07C67/54;C07C69/736;A61K31/215;A61P27/02;A61P27/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

[課題]本發明的目的在于提供一種簡便且高效的、并且可以按比例放大的他氟前列素的純化方法。[解決手段]本發明涉及一種他氟前列素的純化方法，其包括利用硅膠柱色譜法對他氟前列素的粗產物進行純化、并利用HPLC分析收集包含他氟前列素的組分的工序。另外，本發明還涉及包括前述他氟前列素的純化方法的他氟前列素的制造方法。

技術領域

本發明涉及他氟前列素的新型純化方法。

背景技術

他氟前列素用下述式表示：

其化學名為(5Z)-7-(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羥基環戊基]-5-庚烯酸異丙酯，在25℃下具有2440mPa·s的粘度，是粘性非常高的二氟前列腺素F_2α衍生物。他氟前列素具有包含2個雙鍵、不飽和脂肪酸酯部位、及4個不對稱中心的不穩定的化學結構，具有其他前列腺素衍生物中存在的C15位的羥基和氫原子被2個氟原子取代而成的結構，因此在前列腺素衍生物之中具有顯著的脂溶性高的特異物性，作為前列腺素衍生物，雖然化學穩定性高，但還具有在高溫下發生分解的性質。另外，他氟前列素具有強效的眼壓下降作用，作為眼藥水被用于青光眼、高眼壓癥的治療(專利文獻1)。專利文獻1中記載了包含他氟前列素的二氟前列腺素F_2α衍生物的制造方法，另外，非專利文獻1中也記載了同樣的制造方法。

專利文獻1中記載的制造方法包括Wittig反應工序，因此難以避免最終產物中的α鏈反式異構體的混入。專利文獻1記載的制造方法中，作為去除包含α鏈反式異構體的雜質的方法，報告了利用分級用HPLC(High Performance Liquid Chromatography(高效液相色譜法))進行分離純化的方法(專利文獻2)。然而，他氟前列素、及作為其合成前體的下述式(I)所示的羧酸化合物(以下稱作“他氟前列素酸”。)：

均為具有非常高粘性的液狀化合物，因此難以純化，另外，專利文獻2記載的他氟前列素的純化方法中，使用大量的有機溶劑，因此需要很高的成本，并且也難以將殘留有機溶劑濃度抑制在醫藥品的殘留溶劑準則(非專利文獻2)的濃度限度值以下。分級用HPLC的柱通常為高價，通常被反復使用，因此具有累積的雜質、分解物的混入、柱的劣化導致的理論塔板數降低的問題，并且為了降低以這些問題為起因的風險，也經常需要使用大量有機溶劑的清洗、以及與其確認、柱的分離性能的確認等相關的煩雜的有效性驗證，因此，作為醫藥品的制造方法缺乏實用性。

另一方面，還報告了通過經由他氟前列素酸的有機胺鹽(專利文獻3、4)或金屬鹽(專利文獻5)來使α鏈反式異構體等雜質的混入減少的方法，但隨著鹽形成工序及從鹽的游離化工序的追加，基于與有機胺的縮合、自縮合的二聚化等產生的副產物、脫水物、其他雜質等也有增加的可能性。另外，有機胺、金屬大多還存在毒性、致突變性等的顧慮，特別是對于在接近醫藥品的最終工序的階段作為純化法使用而言，在安全性上存在問題。

進而，還報告有經過大環內酯環形成、及大環內酯環的開環工序，由此防止α鏈反式異構體的混入的他氟前列素的制造方法(專利文獻6)。然而，所述制造方法的制造工序長且收率低，因此實用性低。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：歐州專利申請公開第850926號說明書

專利文獻2：美國專利申請公開第2014/0051882號說明書

專利文獻3：國際公開第2013/118058號

專利文獻4：國際公開第2016/090461號

專利文獻5：中國專利申請公開第108299192號說明書

專利文獻6：日本特開2015-36382號公報