[發(fā)明專利]硫化氫合成酶CSE的制藥用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110109666.0
• 申請(qǐng)日: 2021-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN112826927A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 季勇;羅姍姍;孔垂玉;周雪純
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/51
• 分類號(hào): A61K38/51;A61K48/00;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

硫化氫合成酶CSE的制藥用途，具體來說是在制備治療主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層藥物中的應(yīng)用。CSE腺相關(guān)病毒改善內(nèi)皮功能，抑制主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層的發(fā)病。本發(fā)明明確了硫化氫合成酶CSE在機(jī)械牽拉引起的內(nèi)皮損傷，防止主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層的中的作用。為主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層的治療提供了新的手段。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及硫化氫合成酶CSE的制藥用途。

背景技術(shù)

主動(dòng)脈瘤（AoA）和主動(dòng)脈夾層（AoD）是多種因素誘導(dǎo)的具有遺傳傾向性潛在致命的血管疾病。主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張,其定義為動(dòng)脈擴(kuò)張為正常動(dòng)脈直徑的1.5倍以上。主動(dòng)脈夾層表現(xiàn)為主動(dòng)脈壁內(nèi)膜撕裂，循環(huán)中的血液通過內(nèi)膜破口進(jìn)入主動(dòng)脈壁中層，導(dǎo)致中層大范圍撕裂并形成夾層。80％以上AoA和AoD的患者病因是高血壓。據(jù)統(tǒng)計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家65-85歲的成年男性死亡率中，AoA和AoD占了1%-3%。AoA和AoD的病理機(jī)制目前還不清楚，除已知的遺傳因素如FBN1突變引起的Marfan綜合征，TGFBR2突變形成的Loeys-Dietz綜合征等。目前多認(rèn)為平滑肌的凋亡和炎癥細(xì)胞活化參與主動(dòng)脈夾層的發(fā)生。主動(dòng)脈夾層術(shù)后主要通過藥物維持治療，而嚴(yán)重的主動(dòng)脈瘤如不進(jìn)行干預(yù)，有可能發(fā)生破裂并形成主動(dòng)脈夾層。迄今為止，針對(duì)主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈瘤的藥物靶標(biāo)鑒定和發(fā)現(xiàn)剛剛起步，因此臨床上仍缺乏專門針對(duì)主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈瘤的治療藥物。綜上，主動(dòng)脈夾層起病急，發(fā)病后致死率高，但目前主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層存在很高的漏診和誤診率， 且臨床上沒有特異性針對(duì)其治療的藥物。因此，尋找新的主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層診斷和治療的手段極為重要。胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）是體內(nèi)催化合成硫化氫（H₂S）的關(guān)鍵限速酶。在心血管系統(tǒng)中H₂S發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，包括舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、拮抗氧化應(yīng)激、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)線粒體及抗炎等，從而維持心血管正常功能。硫化氫作為第3種氣體信號(hào)分子，能激活內(nèi)皮細(xì)胞ATP敏感鉀通道，舒張血管、抑制內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間的黏附、直接和間接降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的血管重構(gòu)。但是，在主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層發(fā)生過程中，硫化氫是否發(fā)生變化，以及其功能障礙是否參與主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的發(fā)生發(fā)展，目前仍沒有相關(guān)研究。

發(fā)明內(nèi)容

解決的技術(shù)問題：本發(fā)明提供硫化氫合成酶CSE針對(duì)主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層的制藥用途。

技術(shù)方案：SEQ ID NO.2所示的硫化氫合成酶CSE作為靶標(biāo)在制備治療主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層治療藥物中的應(yīng)用。

SEQ ID NO.1所示的編譯硫化氫合成酶CSE的基因作為靶標(biāo)在制備治療主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層治療藥物中的應(yīng)用。

含有如SEQ ID NO.1所示編譯硫化氫合成酶CSE基因的腺相關(guān)病毒在制備治療主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層治療藥物中的應(yīng)用。

上調(diào)CSE表達(dá)水平的腺相關(guān)病毒，所含編碼CSE基因序列如SEQ ID NO.1所示。