[發明專利]一種瑞舒伐他汀鈣手性中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110102037.5
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112876451B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 于立國;王兵;張云然;孫光祥;孫海江;王敏峰;張哲
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;C07D319/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式V化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

步驟1：一鍋法制備式III化合物

將混旋的式I化合物溶解于溶劑中，加入酸催化劑、2,2-二甲氧基丙烷，攪拌反應，等反應結束，再加入氧化劑，攪拌反應，反應結束，加入堿后處理，得到式III化合物；

其中步驟1中所述的酸催化劑選自有機酸，無機酸，其中式I化合物與酸催化劑的用量比為1％-5％，有機酸選自乙酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，無機酸選自鹽酸，硫酸，高氯酸；

其中步驟1中所述的氧化劑選自戴斯-馬丁氧化劑，Tempo氧化劑，PDC氧化劑，其中式I化合物與氧化劑的摩爾比用量比為1:(1-2)；

步驟2：一鍋法制備式V化合物

加入步驟1制備得到的式III化合物、手性配體溶解于第一類溶劑中，分批加入過氧化物，攪拌反應，反應結束，加入第一類型堿后處理，減壓濃縮至干，加入第二類溶劑和第二類型堿，攪拌反應，反應結束后，加入水和第一類溶劑萃取分層，水層用酸調節pH，得到式V化合物；

其中步驟2中所述的過氧化物選自三氟過氧乙酸、單過氧馬來酸、間氯過氧苯甲酸、雙氧水，式I化合物與過氧化物的摩爾比用量為1:(1-2)；

其中步驟2中所述的手性配體為R-聯萘酚磷酸酯，手性配體的用量為1％-20％；

其中步驟2中所述的第一類溶劑選自二氯甲烷，氯仿，甲基四氫呋喃，甲苯、二甲苯或是其混合溶劑，所述的第一類型堿為NaOH，KOH，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，吡啶，三乙胺；

其中步驟2中所述的第二類溶劑為C1-C4的醇、水或是其混合溶劑；所述的第二類型堿為氫氧化鋰，NaOH，KOH，碳酸鉀。

2.如權利要求1所述的式V化合物的制備方法，其特征在于：步驟1中式I化合物與2,2-二甲氧基丙烷的摩爾比用量為1：(1-2)，反應溫度為-20℃～30℃，所述的溶劑選自氯代烷烴類，醚類溶劑，乙腈，甲酰胺類溶劑或是其混合溶劑。

3.如權利要求2所述的式V化合物的制備方法，其特征在于：步驟1中式I化合物與2,2-二甲氧基丙烷的摩爾比用量為1：(1-1.5)，反應溫度為20℃～30℃，溶劑選自二氯甲烷，THF，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺。

4.如權利要求1所述的式V化合物的制備方法，其特征在于：步驟1中所述的堿選自NaOH，KOH，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，吡啶，三乙胺。

5.如權利要求1所述的式V化合物的制備方法，其特征在于：步驟2中式III化合物與過氧化物的摩爾比用量為1:(1-5)，反應溫度為-20℃～30℃。