[發(fā)明專利]治療細(xì)菌感染的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110100198.0
• 申請(qǐng)日: 2016-04-20
• 公開（公告）號(hào): CN112755039A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 大衛(wèi)·C·格里菲斯;邁克爾·N·達(dá)德利;杰弗里·S·洛蒂特;奧爾加·洛莫夫思卡亞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 萊姆派克斯制藥公司
• 主分類號(hào): A61K31/69
• 分類號(hào): A61K31/69;A61K31/407;A61K45/06;A61P31/04
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本文公開了治療或改善細(xì)菌感染的方法，包括聯(lián)合施用包含環(huán)硼酸酯化合物I的組合物與美羅培南。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染是下呼吸道感染。

通過引用并入優(yōu)先權(quán)文件

本申請(qǐng)要求于2015年4月24日提交的第62/152,668號(hào)美國臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，于此以其整體通過引用并入本文。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本申請(qǐng)的實(shí)施方案涉及抗微生物化合物、組合物、它們作為治療劑的用途和制備。

在過去的半世紀(jì)中抗生素是治療傳染性疾病的有效工具。從開發(fā)抗生素治療至十九世紀(jì)八十年代末，在發(fā)達(dá)國家中幾乎完全控制了細(xì)菌感染。然而，響應(yīng)于使用抗生素的壓力，多種耐藥性機(jī)制已變得普遍并且威脅到抗細(xì)菌治療的臨床效用。抗生素耐藥菌株的增加在大醫(yī)院和護(hù)理中心已尤為普遍。耐藥性菌株增加的后果包括較高的發(fā)病率和死亡率、較長期的患者住院治療和治療費(fèi)用的增加。

多種細(xì)菌已進(jìn)化出β-內(nèi)酰胺去活性酶，即對(duì)抗多種β-內(nèi)酰胺的功效的β-內(nèi)酰胺酶。基于β-內(nèi)酰胺酶的氨基酸序列可將其分成4類，即，Ambler類A、B、C和D。在A、C和D類中的酶包括活性位點(diǎn)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，且較低頻率遇到的B類酶為Zn-依賴性。這些酶催化β-內(nèi)酰胺抗生素的化學(xué)降解，使其失去活性。一些β-內(nèi)酰胺酶可在多種細(xì)菌菌株和種類之內(nèi)和之間轉(zhuǎn)移。細(xì)菌耐藥性的快速擴(kuò)散和多重耐藥性菌株的進(jìn)化嚴(yán)重限制了β-內(nèi)酰胺的可用的治療選擇。

表達(dá)D類β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌菌株例如鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)的增加成為新興的多重耐藥性的威脅。鮑氏不動(dòng)桿菌菌株表達(dá)A、C和D類β-內(nèi)酰胺酶。D類β-內(nèi)酰胺酶例如OXA家族對(duì)破壞碳青霉烯類型的β-內(nèi)酰胺抗生素(例如，亞胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯組分)尤其有效(Montefour，K.；等.Crit.Care Nurse 2008，28，15；Perez，F(xiàn).等.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008，6，269；Bou，G.；Martinez-Beltran，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000，40，428.2006，50，2280；Bou，G.等，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000，44，1556)。這對(duì)將該分類中的藥物有效用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染施加了緊迫威脅。事實(shí)上，編目的基于絲氨酸的β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)量已從十九世紀(jì)七十年代的少于10種激增到超過300種變體。這些問題促進(jìn)了開發(fā)五”代”頭孢菌素類。當(dāng)最初投放到臨床實(shí)踐時(shí)，廣譜頭孢菌素類抵抗通過普遍的A類β-內(nèi)酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中單個(gè)氨基酸取代進(jìn)化而產(chǎn)生的耐藥性菌株的發(fā)展導(dǎo)致出現(xiàn)了廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)表型。

近來進(jìn)化出新型的β-內(nèi)酰胺酶，其使碳青霉烯類抗微生物劑(包括亞胺培南、比阿培南、多利培南、美羅培南和厄他培南以及其他β-內(nèi)酰胺抗生素)水解。這些碳青霉烯酶屬于分子A、B和D類。A類KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)中，然而現(xiàn)在也在其他腸桿菌(Enterobacteriaceae)、綠膿假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鮑氏不動(dòng)桿菌中有所報(bào)道。在1996年北卡羅來納州中第一次記載了KPC碳青霉烯酶，但從此以后在美國廣泛傳播。尤其是在紐約市區(qū)域已成為問題，在此已報(bào)道了若干大醫(yī)院內(nèi)的擴(kuò)散和患者發(fā)病率的報(bào)告。近來還在法國、希臘、瑞典、英國中報(bào)道了這些酶，并且近來報(bào)道了在德國突然蔓延。用碳青霉烯類治療耐藥性菌株可與不良結(jié)果相關(guān)。

β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的對(duì)碳青霉烯類的耐藥性的另一機(jī)制涉及與β-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的滲透性或流出機(jī)制的組合。一個(gè)實(shí)例是，與ampCβ-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的孔蛋白的損失導(dǎo)致綠膿假單胞菌中對(duì)亞胺培南的耐藥性。與ampCβ-內(nèi)酰胺酶的超生產(chǎn)結(jié)合的流出泵的過表達(dá)還可導(dǎo)致對(duì)碳青霉烯類例如美羅培南的耐藥性。