[發明專利]一種鹽酸米諾環素的合成方法

有效

• 申請號: 202110096992.2
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112574057B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 陳杰;任燕;陳怡然
• 申請（專利權）人: 南京仁為醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26;A61P31/04
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1.一種鹽酸米諾環素的合成方法 ，其特征在于包括以下步驟：

（1）在一定溫度下，鹽酸去甲金霉素在醇類溶劑中，在強酸條件下脫羥基，中和后通過氫氣\雷尼鎳催化，得到6-脫氧-6-去甲基金霉素，簡稱中間體I;

（2）一定溫度下中間體I在極性非質子性溶劑中，通過縛酸劑催化，與乙?；噭┓磻玫?,10,12,12a-四乙?；?6-脫氧-6-去甲基金霉素，簡稱中間體II；

（3）中間體II在非極性非質子性溶劑中，在堿性條件下，通過鈀類催化劑，與三丁基錫基胺發生Buchwald-Hartwig反應，得到3,10,12,12a-四乙?；字Z環素，簡稱中間體III；

（4）中間體III經過堿水解，酸中和得到米諾環素游離堿，簡稱中間體IV；

（5）中間體IV在醇類溶劑中與濃鹽酸成鹽得到鹽酸米諾環素；

。

2.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（1）所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇，所述的酸性條件選自對甲苯磺酸、甲基磺酸，所述的反應溫度為40℃-50℃，所述氫氣壓力為2.0-5.0Mpa，所述雷尼鎳與鹽酸去甲金霉素的質量比為0.1-0.5:1。

3.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（2）所述的反應溫度為0℃-80℃，所述的縛酸劑選自三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶。

4.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（2）所述的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、乙腈，所述的乙?；噭┻x自乙酰氯、乙酸酐，所述的乙?；噭┡c中間體I的摩爾比為5-10:1。

5.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于步驟（3）所述的溶劑選自甲苯、二甲苯。

6.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于步驟（3）所述的堿性條件選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀。

7.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（3）所述的溫度為10℃-70℃，反應時間為5-12h，所述的鈀催化劑選自三苯基膦鈀、醋酸鈀，所述的鈀催化劑與中間體II的摩爾比為0.2-0.4:1，所述的三丁基錫基胺與中間體II的摩爾比為1.2-2:1。

8.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（4）所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，所述的中和所用的酸選自鹽酸、醋酸、磷酸。

9.根據權利要求1所述的鹽酸米諾環素的合成方法，其特征在于，步驟（5）所述的醇選自甲醇、乙醇。