[發明專利]R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202110095687.1
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112778270A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 張曉紅;王永興;呂習周;曾陵
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;C07C213/08;C07C215/10;C12P7/62;C12N1/16;C12R1/72
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

1.一種R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

A)制備靜息細胞，將近平滑假絲酵母菌引入發酵培養基中進行擴增培養，離心分離，得到靜息細胞；

B)制備S-6-羥基-8-氯辛酸乙酯，將由步驟A)得到的靜息細胞懸浮于緩沖水溶液中，加入6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，進行手性還原反應，得到S-6-羥基-8-氯辛酸乙酯；

C)制備R-6,8-二氯辛酸乙酯，將由步驟B)得到的S-6-羥基-8-氯辛酸乙酯與氯化試劑、催化劑及溶劑相混合，進行氯化反應，得到R-6,8-二氯辛酸乙酯；

D)制備R-硫辛酸乙酯，將由步驟C)得到的R-6,8-二氯辛酸乙酯加入到硫磺、硫化鈉、相轉移催化劑和水的體系中，進行環合反應，得到R-硫辛酸乙酯；

E)制備R-硫辛酸，將由步驟D)得到的R-硫辛酸乙酯在堿性條件下進行水解反應，得到R-硫辛酸；

F)制備成品，將由步驟E)得到的R-硫辛酸和氨基丁三醇懸浮于醇類溶劑中，加熱溶解，進行成鹽反應，得到R-硫辛酸氨基丁三醇鹽。

2.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的發酵培養基的pH值為3~8，該發酵培養基由以下按重量計的原料構成：葡萄糖10~50g、蛋白胨1~20g、磷酸二氫鉀1~10g、磷酸氫二鉀1~10g、氯化鈉0.1~2g、硫酸鎂0.1~2g和水1000g；所述擴增培養的溫度為20-50℃，擴增培養的時間為24-48h。

3.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的靜息細胞、6-羰基-8-氯辛酸乙酯、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的投料重量比為1~300∶0.22~66∶0.01~0.5∶0.3~90∶0.06~0.66；所述手性還原反應的溫度為20~35℃，反應時間為6~12h，反應體系的pH為5.5~7.0。

4.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟C)中所述的S-6-羥基-8-氯辛酸乙酯、氯化試劑和催化劑的投料摩爾比為1.0∶1.5~3.0∶0.5~1.0；所述氯化反應的溫度為25~50℃，并且氯化反應是在連續反應器中進行的。

5.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟C)中所述的溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或乙腈。

6.根據權利要求1或4所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于所述的氯化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、乙酰氯或氯甲酸異丁酯；所述氯化反應的催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啡啉、N-乙基嗎啡啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。

7.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的R-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、硫化鈉和相轉移催化劑的投料摩爾比為1.0∶1.2~2.0∶1.2~2.0∶0.01~0.1；所述環合反應的溫度為75~90℃。

8.根據權利要求1或7所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基硫酸氫銨、四甲基氟化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨。

9.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟E)中所述水解反應的溫度48-52℃，水解反應的時間為110-130min。

10.根據權利要求1所述的R-硫辛酸氨基丁三醇鹽的制備方法，其特征在于步驟F)中所述成鹽反應的溫度為45~80℃。