[發明專利]樂伐替尼雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 202110094450.1
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112409255A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 周步高;惠艦;馬俊彥
• 申請（專利權）人: 南京方生和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了樂伐替尼雜質及其制備方法，所述樂伐替尼雜質具有式VI的結構，該雜質以2?氟?4?羥基苯胺為起始物料，經兩步烷基化反應制備得到式V的樂伐替尼雜質中間體，然后經縮合反應制備得到式VI的樂伐替尼雜質，制備所得雜質純度和收率穩定，可用于樂伐替尼中間體、原料藥及相關制劑產品的質量控制，通過對特定雜質定性定量，提升原料藥及相關制劑產品質量VI。

技術領域

本發明涉及一種樂伐替尼雜質及其制備方法，尤其涉及可以精準控制特定雜質含量、提升中間體、原料藥及相關制劑產品質量的樂伐替尼雜質及其制備方法。

背景技術

樂伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛材公司開發的一種口服多酪氨酸激酶抑制劑。2012年8月，在日本被授予孤兒藥（ODD）治療甲狀腺癌；2013年2月，獲得美國FDA孤兒藥認定，用于治療濾泡狀、髓樣、未分化的轉移性或局部晚期甲狀腺乳頭狀癌；2015年，美國FDA和歐洲藥品管理局EMA批準樂伐替尼用于治療侵襲性、局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌；2016年，美國FDA和歐洲藥品管理局EMA批準樂伐替尼聯合依維莫司用于治療晚期腎細胞癌；2018年3月，樂伐替尼在日本獲批用于不可切除的肝細胞癌的一線治療。

目前，樂伐替尼常用的合成路線如下所示：

研究發現，通過上述制備方法得到樂伐替尼原料藥中常常存在若干未知結構的雜質化合物，這些雜質化合物含量低，難以分離，增加了樂伐替尼中間體及原料藥的質量控制難度，進而影響其制劑相關產品的質量。

發明內容

發明目的：本發明的第一目的是提供一種樂伐替尼雜質，第二目的是提供所述樂伐替尼雜質的制備方法。

技術方案：本發明的樂伐替尼雜質，具有如下式VI的結構：

VI。

本發明制備得到的樂伐替尼雜質純度為95%以上，甚至為97%以上。

在樂伐替尼的常規制備方法中，經研究發現，第一步反應得到的產物中會殘留少量的起始原料3-氯-4-氨基苯酚，其與第一步產物繼續反應，從而產生雜質中間體，雜質中間體會繼續參與到樂伐替尼合成的后續反應中，最后生產雜質VI。雜質VI在樂伐替尼中間體及原料藥中含量低、不易分離提純，難以獲得大量的、高純度的上述雜質，無法對該雜質進行定性定量檢測，從而難以對中間體、原料藥及制劑相關產品進行精準質量控制。

上述樂伐替尼雜質的制備方法如下：

2-氟-4-羥基苯胺為起始物料，經兩步烷基化反應制備得到式V的樂伐替尼雜質中間體，然后經縮合反應制備得到式VI的樂伐替尼雜質。

具體包括以下步驟：

第一步，將化合物I、化合物II溶于有機溶劑中，再加入堿，加熱至反應溫度，反應至終點，得到化合物III；

第二步，將化合物III、化合物IV溶于有機溶劑中，再加入堿，加熱至反應溫度，反應得到化合物V；

第三步，將化合物V、異氰?；h丙烷溶于有機溶劑中，加熱至反應溫度，保溫反應得到化合物VI。

其中，步驟（1）和（2）烷基化反應的反應溶劑為DMF、DMSO中的一種或多種，催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸銫，反應溫度為80℃~120℃；

步驟（3）縮合反應的反應溶劑為DMF、DMSO、THF中的一種或多種，催化劑為無機堿或有機堿，反應溫度優選為20℃~30℃；無機堿優選為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，有機堿優選為三乙胺、吡啶或DMAP，更優選為三乙胺或吡啶。

有益效果：與現有技術相比，本發明具有如下顯著優點：