[發明專利]酸敏感離子通道調控劑的用途

在審

• 申請號: 202110093218.6
• 申請日: 2016-11-22
• 公開（公告）號: CN112618722A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 徐天樂;李偉廣;劉明剛;王勤
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/17;A61K31/132;A61P25/30;A61P25/32;A61P25/34;A61P25/36
• 代理公司: 上海序倫律師事務所 31276
• 代理人: 周東萍

本發明公開了一種酸敏感離子通道調控劑在制備治療成癮性疾病的藥物中的用途，所述酸敏感離子通道為包含ASIC1a亞基的酸敏感離子通道。本發明的酸敏感離子通道調控劑，通過促進含ASIC1a亞基酸敏感離子通道的活性，進而促進條件性記憶的消退，為治療或緩解成癮性疾病提供新的藥物或治療靶點，應用前景非常廣闊。

本申請是申請日為2016年11月22日，申請號為201611031313.9，發明名稱為“酸敏感離子通道調控劑的用途”的發明申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種酸敏感離子通道調控劑的新用途。

背景技術

酸敏感離子通道(acid-sensing ion channel,ASIC)家族包含四條基因編碼的六種亞型，即ASIC1a、1b、2a、2b、3和4等。這些質子門控的通道由三個相同或者不同亞基組成，不同組合形成的離子通道表現出差異的pH敏感性、離子選擇性和藥理學特性。在中樞神經系統，包含ASIC1a的通道是最主要的ASIC成員，ASIC1a基因缺失的神經元無法表現出酸誘導的電流。ASIC1a的重要性在嚙齒類動物模型上已被充分研究，如缺血性神經元死亡、慢性痛、癲癇終止和神經退行性疾病等。盡管ASIC1a的神經元表達及其對于病理意義的研究已經取得了重要進展，然而，ASIC1a在腦神經元中的生理功能仍舊不清楚。

越來越多的證據支持ASIC1a在突觸傳遞和可塑性中發揮關鍵性作用。基于ASIC1a的突觸后定位，人們認為ASIC1a在正常突觸傳遞過程中可被突觸活動釋放的質子所激活。作為司職于突觸內質子受體的ASIC1a通道，其在調控海馬和杏仁核高頻刺激或者theta串刺激(theta burst stimulation,TBS)誘導的突觸長時程增強(long-term potentiation,LTP)可塑性過程中發揮作用，并因而貢獻于恐懼學習的過程。ASIC1a在海馬區促進樹突棘的密度，但是在伏隔核抑制樹突棘密度，改變興奮性突觸受體的功能，以及限制可卡因引起的突觸可塑性，這些進展提示ASIC1a在調控突觸可塑性和行為的適應性方面可能發揮更加復雜的作用。

ASIC1a功能的復雜性可能反映在其在不同腦區參與不同形式的可塑性和行為調節。ASIC1a在島葉皮層神經元高表達，但是其通道功能并不清楚。島葉皮層參與了諸多認知和情感調控功能，包括感覺整合、慢性痛、情感處理和味覺識別記憶等。該腦區最為熟知的功能是其在味覺學習中的作用。尤其是，島葉皮層在一種稱之為條件性味覺厭惡(conditioned taste aversion,CTA)的負性情緒驅動的味覺學習中發揮重要功能。在條件性味覺厭惡的學習過程中，學習主體將一種全新味覺(條件刺激，conditioned stimulus,CS)與隨后感受到的內臟不適(非條件刺激，unconditioned stimulus,US)建立聯系，從而對這種特定味道產生厭惡情緒性記憶。在突觸水平，島葉皮層的長時程突觸增強貢獻于條件性味覺厭惡記憶的獲取。然而，介導條件性味覺厭惡記憶消退的分子和突觸機制并不清楚。

厭食癥，又稱神經性厭食，是一種多見于青少年女性的進食行為異常，特征為故意限制飲食，使體重降至明顯低于正常標準，常過分擔心發胖，甚至已經明顯消瘦仍自認為太胖，即使醫生進行解釋也無效。目前仍缺乏有效的厭食癥治療藥物。

許多有毒癮或煙癮或酒癮的人，常因忍受不了戒毒或戒煙或戒酒后身體上的痛苦，又重新吸毒或吸煙或飲酒。因此，神經系統的治療藥物對于成功戒毒或戒煙或戒酒非常有必要。

焦慮癥也是一種神經系統的疾病，其全球發病率為7.3％，而個人一生中的患病率高達11.6％。焦慮癥患者在特定環境(如社交環境或陌生環境)中往往表現出過度的恐懼、焦慮或對感知到的危險做過度回避。而這些反應遠遠超過了實際危險所引起的正常恐懼或焦慮反應。焦慮癥的發生可顯著降低患者的生活質量，并給患者家庭和整個社會帶來了極大的經濟負擔。然而，目前用于治療或有效緩解焦慮癥的藥物還十分匱乏。

發明內容