[發(fā)明專利]一種靶向β淀粉樣蛋白的熒光探針及制備以及其在阿爾茲海默癥中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110089937.0
• 申請日: 2021-01-22
• 公開（公告）號: CN112920113B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顏金武;劉金勝;張雷;李晶
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38;C07D409/06;C07D401/06;C07D405/06;C09K11/06;A61K49/00;G01N21/64
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 劉瑜

本發(fā)明公開了一種靶向β淀粉樣蛋白的熒光探針及制備以及其在阿爾茲海默癥中的應(yīng)用。該熒光探針的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。本發(fā)明中的熒光探針是以6?二甲氨基?1?甲基喹啉作為母體結(jié)構(gòu)的化合物，該熒光探針具有發(fā)射波長長，Stock位移大，能特異性檢β淀粉樣蛋白，且對組織細胞中的粘度較為敏感，對粘度具有很好的響應(yīng)，在與阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白結(jié)合后，熒光信號明顯增強，可以用于檢測β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默癥的早期診斷，對于阿爾茲海默癥診療探針的發(fā)展具有重要的指導(dǎo)意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種靶向β淀粉樣蛋白的熒光探針及制備以及其在阿爾茲海默癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種由多種致病原因?qū)е碌牟豢赡娴纳窠?jīng)退行性疾病。臨床病癥主要為記憶退行性喪失，認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力減弱等。針對阿爾茲海默癥患者的致病原因目前還沒有完全研究清楚。通過大量病理學(xué)研究，對于阿爾茲海默癥的致病機制主要有3大經(jīng)典假說：Aβ蛋白沉積假說、Tau蛋白過度磷酸化假說和膽堿能神經(jīng)元退行性病變假說。其中Aβ蛋白沉積假說可行度極高。在病理學(xué)特征中主要表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白在大腦皮層和海馬區(qū)沉積形成老年斑。正常情況下，Aβ蛋白是由前體APP水解并通過血腦屏障輸送出大腦，或者受體介導(dǎo)的細胞的吞噬將其清除。但在病理狀態(tài)下，Aβ的產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致大量的Aβ蛋白過度聚集從而形成斑塊沉積在大腦內(nèi)，誘發(fā)神經(jīng)性毒性。

目前，阿爾茲海默癥的臨床診斷主要依據(jù)精神和認(rèn)知能力的測試，病理確證通過尸體大腦組織的病理學(xué)特征觀察Aβ斑點和Tau的纖維化。近些年，成像技術(shù)被廣泛的運用于監(jiān)控和診斷Aβ斑點和Tau纖維化。正電子發(fā)射斷層成像(PET)、磁共振成像(MRI)和單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)用于體內(nèi)和體外評估阿爾茲海默癥，大大提高了阿爾茲海默癥患者的確證手段。但是，PET在成像Aβ蛋白時靈敏度較低，MRI只能檢測到尺寸大于50μm的Aβ斑點，而SPECT技術(shù)中的碘化探針難以透過血腦屏障，并且具有放射性的輻射。所以需求花費低，選擇性和靈敏性高，分辨率高，使用安全便捷的阿爾茲海默癥檢測方法是亟待解決的。

熒光探針成像技術(shù)因為其優(yōu)良的選擇性，靈敏性，生物相容性以及分辨率等被用于早期阿爾茲海默癥的診斷，其中近紅外熒光(NIRF)探針成像技術(shù)由于它的組織穿透力強，背景干擾小和分辨率高等優(yōu)點被許多科學(xué)研究者開發(fā)研究。近年來，Aβ蛋白的熒光探針發(fā)展迅速，已經(jīng)有很多熒光探針用于阿爾茲海默癥的早期診斷。概括來說，這些Aβ蛋白熒光探針的結(jié)構(gòu)主要是供體、連接橋和受體三部分組成。比如噻吩類衍生物(NIAD-4、NIAD-11、NIAD-16)、噁嗪類衍生物(AOI-987)、姜黃素類衍生物(CRANAD-2、CRANAD-3、CRANAD-58)和喹啉-丙二腈類衍生物(DCM-N)等。自從20世紀(jì)30年代以來，喹啉類化合物(QM-FN-SO3)主要作為抗瘧疾的藥物。除了抗瘧疾的作用之外，含有喹啉環(huán)的很多藥物還具有抗腫瘤、抗菌、消炎、增強記憶、抗抑郁和抗高血壓等生物活性。隨著熒光探針成像技術(shù)的發(fā)展，喹啉類化合物因為具有很好的成藥性，并且喹啉類探針具有發(fā)射波長在近紅外，Stock’s位移大，信噪比高等特點，在熒光探針成像領(lǐng)域具有很大的潛在價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種熒光探針化合物在制備診斷阿爾茲海默癥的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述熒光探針化合物在制備檢測β淀粉樣蛋白的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

本發(fā)明的又一目的在于提供上述的熒光探針化合物，其能夠靶向β淀粉樣蛋白。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述熒光探針化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種熒光探針化合物在制備診斷阿爾茲海默癥的產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述的熒光探針化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：