[發明專利]一種枸櫞酸托法替布片劑的制備方法

在審

• 申請號: 202110089254.5
• 申請日: 2021-01-22
• 公開（公告）號: CN112826805A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 馬宇峰;金波;王衡新;鄧俐麗;宋志林;高玉賀
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種枸櫞酸托法替布片劑的制備方法。該方法包括以下步驟：S1稱取微晶纖維素、枸櫞酸托法替布、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖，分別過篩后混合，備用；S2將S1中過篩混合后的物料送入濕法制粒機中干混合數分鐘，加入純化水進行制粒，出料；S3對所得濕顆粒進行整粒，干燥；S4將干燥后的顆粒二次整粒，整粒結束后加入硬脂酸鎂，混合至均勻，壓片，包衣后即得枸櫞酸托法替布片。本發明提供的制備方法對生產設備要求低、生產工藝操作簡單；而且由該工藝制得的片劑具有優異的溶出性能、可加工性、含量均勻性及穩定性，與原研藥具有較好的一致性。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種枸櫞酸托法替布片劑的制備方法。

背景技術

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性、炎性、系統性的自身免疫性疾病，以關節和關節組織化膿性炎癥為主要特征，主要表現為關節滑膜炎，終致關節的軟骨、韌帶、肌腱等各種組織以及多臟器損害。其基本病理改變是滑膜炎，急性期滑膜腫脹、滲出，粒細胞侵潤；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管豁，后者是造成關節破壞、關節畸形、障礙、使疾病進入不可逆階段的病理基礎。患者同時伴有發熱、貧血、鞏膜炎、心包炎、血管炎及淋巴腫大等關節外表現，血清中可以查到多種自身抗體，故稱類風濕性關節炎。

托法替布是輝瑞公司開發的一種新型口服JAK通路抑制劑。與當前多數其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，托法替布以細胞內信號轉導通路為靶點，作用于細胞因子網絡的核心部分。托法替布對JAK3的抑制強度是對JAK1及JAK2的5-100倍。托法替布是開發用于人類風濕性關節炎治療的首創藥物，FDA于2012年11月6日批準了JAK抑制劑用于治療成人活動期及對甲氨蝶呤反應不佳的中至重度類風濕性關節炎患者。托法替布可單用，也可與甲氨蝶呤及其他特定的標準治療藥物合用。該藥具體化學結構式如下所示：

國內目前已有較多關于枸櫞酸托法替布片劑的制備方法的研究。例如中國專利CN104622827A公開了一種托法替布片劑及其制備方法。該專利公開的片劑選用流動性、壓縮成形性好的直壓乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑和干粘合劑，并采用工藝簡單的粉末直壓片法制備，工藝簡單，省時節能，制備得到的托法替布片組合物質量可控，并確保了產品的穩定性。該文獻方法的一個示例性片劑配方中包含：托法替布5份、直壓乳糖40份、微晶纖維素50份、交聯羧甲基纖維素鈉2份、硬脂酸鎂2份，該片劑采用粉末直接壓片法制備。

中國專利CN105878202A公開了一種枸櫞酸托法替布片，它由枸櫞酸托法替布與藥學上可接受的輔料組成，所述輔料包括填充劑、崩解劑、助流劑和包衣劑，所述填充劑為型號為Celactose80的微晶纖維素乳糖預混物，所述枸櫞酸托法替布與型號為Celactose80的微晶纖維素乳糖預混物的重量比為1：5-25，在該發明使用的助流劑最為優選的是硬脂酸鎂，其中一個典型配方實例中包括枸櫞酸托法替布、填充劑Celactose80(一種直壓乳糖)、崩解劑低取代羥丙纖維素和助流劑硬脂酸鎂，通過粉末直接壓片法制備。本發明不僅具有較高的含量均勻度高，而且具有溶出速度快、化學性質穩定等優點。但上述兩件專利公開的片劑均采用干法直壓制得，片劑溶出太快，與原研藥溶出差異大。

中國專利CN106389371A公開了一種枸櫞酸托法替布藥物組合物，其呈片劑形式，該藥物組合物包括活性成分枸櫞酸托法替布、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。還涉及該藥物組合物的制備方法，其制藥用途以及其質量控制方法。該專利在組方中加入硫酸鈣使其先與活性成分研磨混合后再加入其它組分，制得和片劑表現出優異的溶出性能。

一方面該專利相對原研藥品改變了制劑組方，加入了硫酸鈣等成分，使得在濕法制粒前需先將活性成分與硫酸鈣先混合壓片處理，然后才能進行制粒，制備工藝復雜化；另一方面，雖然該片劑在中性介質中表現出優異的溶出性能，但在更接近枸櫞酸托法替布的體內使用環境(pH為4.0-5.0)下，溶出效果并不理想，與原研藥存在較大差異。

發明內容