[發(fā)明專利]MUC20作為診斷多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑耐藥的標(biāo)志物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110087987.5
• 申請(qǐng)日: 2021-01-22
• 公開（公告）號(hào): CN112795651B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王慧涵;王曉彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;C12N15/11;A61K38/17;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)亞泰專利商標(biāo)代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種與多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤的蛋白酶體抑制劑耐藥相關(guān)的蛋白及其在多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑耐藥中的應(yīng)用，所述的蛋白為MUC20。檢測(cè)MUC20表達(dá)水平的試劑在制備診斷多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤的蛋白酶體抑制劑耐藥的產(chǎn)品中的應(yīng)用。本發(fā)明首次通過(guò)GEP分析發(fā)現(xiàn)MUC20基因在PI耐藥MCL細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，通過(guò)患者數(shù)據(jù)分析及體外試驗(yàn)證實(shí)MUC20與PI耐藥直接相關(guān)，體外及動(dòng)物體內(nèi)研究明確了MUC20通過(guò)激活c?Met信號(hào)通路參與PI耐藥。實(shí)驗(yàn)證實(shí)MUC20表達(dá)水平與MCL細(xì)胞對(duì)PI的敏感性直接相關(guān)，并提示MUC20可能成為預(yù)測(cè)PI敏感性及預(yù)后的特異性生物學(xué)指標(biāo)，深入研究MUC20調(diào)節(jié)PI耐藥的發(fā)生機(jī)制有重要理論及實(shí)踐意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和分子生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種與多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤的蛋白酶體抑制劑耐藥相關(guān)的蛋白及其在多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑耐藥中的應(yīng)用，所述的蛋白為MUC20。

背景技術(shù)

套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)是一種血液學(xué)惡性疾病，包括3-6%的非霍奇金淋巴瘤。MCL的臨床表現(xiàn)通常具有侵襲性。多年來(lái)，治療策略逐步由聯(lián)合化療向靶向治療與免疫治療相結(jié)合發(fā)展。硼替佐米是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)蛋白酶體抑制劑(PI)，用于新診斷和復(fù)發(fā)/難治性MCL的一線治療。在復(fù)發(fā)或難治性MCL患者中，硼替佐米比以往的標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出有效的跡象，應(yīng)答率高達(dá)50%。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽III期研究]中，487例既往未治療的MCL患者的中位PFS得到改善(24.7個(gè)月vs?14.4個(gè)月；P?P?=?0.17)在接受VR-CAP(硼替佐米、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素和潑尼松)的患者中觀察到，與接受R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)的患者相比。硼替佐米作為維持療法也可能使MCL患者受益。然而，硼替佐米的主要和獲得性耐藥仍然是一個(gè)主要問(wèn)題。因此，研究人員尋求下一代的PIs，它可以理想地克服硼替佐米的耐藥性。

Carfilzomib是FDA批準(zhǔn)的用于治療MM患者的第二代PI。與硼替佐米可逆結(jié)合不同，環(huán)氧酮形成不可逆的結(jié)合，可以延長(zhǎng)蛋白酶體抑制的持續(xù)時(shí)間。卡非佐米對(duì)復(fù)發(fā)和/或難治性MM既可耐受又有活性，甚至在一些接受硼替佐米治療的患者中也是如此。carfilzomib是否對(duì)MCL也有效正在研究中。通過(guò)高通量篩選，檢測(cè)了近3800種已批準(zhǔn)的抗MCL細(xì)胞系藥物和候選藥物，并在不同的治療類別和作用模式中鑒定了四種藥物(alisertib、卡非佐米布、普瑞諾司他和YM155)對(duì)MCL細(xì)胞具有抗增殖作用。卡非佐米是一種潛在的有效藥物。Wang等也證實(shí)了卡非佐米布對(duì)MCL的體內(nèi)外治療效果。carfilzomib誘導(dǎo)的MCL細(xì)胞凋亡是通過(guò)激活JNK、Bcl-2和線粒體相關(guān)通路介導(dǎo)的。此外，卡非佐米可抑制生長(zhǎng)和生存信號(hào)通路NF-kB和STAT3。Zhang等也證實(shí)了carfilzomib誘導(dǎo)的MCL細(xì)胞凋亡是通過(guò)半胱天冬酶內(nèi)源性和外源性途徑依賴半胱天冬酶發(fā)生的。此外，carfilzomib通過(guò)完全阻斷IκBα的磷酸化，抑制了NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成性激活，無(wú)論是在MCL細(xì)胞系還是原代MCL細(xì)胞中。這些數(shù)據(jù)表明卡非佐米布可能是治療MCL的一種潛在的有效藥物。

MUC20是黏蛋白（mucin）基因家族的成員，既往研究顯示MUC20蛋白表達(dá)與IgA腎病的進(jìn)展及腎臟損傷有關(guān)，在潰瘍性結(jié)腸炎緩解期也可見(jiàn)MUC20表達(dá)增加。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)MUC20參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，提示MUC20是食道鱗狀細(xì)胞癌的潛在生物學(xué)標(biāo)志，MUC20表達(dá)促進(jìn)卵巢上皮細(xì)胞癌進(jìn)展， MUC20基因過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)及死亡相關(guān)等。MUC20蛋白的C末端與c-Met原癌基因的多功能作用位點(diǎn)結(jié)合，可以抑制c-Met信號(hào)通路的激活。但 MUC20作為診斷多發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤蛋白酶體抑制劑耐藥的標(biāo)志物并未公開。

發(fā)明內(nèi)容