[發(fā)明專利]一種指導(dǎo)選擇適用于抗PD-1/PD-L1免疫治療患者的膀胱癌免疫分類(lèi)系統(tǒng)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110085644.5
• 申請(qǐng)日: 2021-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112735521B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟佳林;張蒙;陸曉凡;周宇杰;卞子辰;金晨;葛秦濤;莫凡;丁楊;張力;郝宗耀;梁朝朝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): G16B25/00
• 分類(lèi)號(hào): G16B25/00;G16B25/10;G16B40/00;G16B20/40;G16B20/50
• 代理公司: 合肥匯融專利代理有限公司 34141
• 代理人: 趙宗海

本發(fā)明提供一種指導(dǎo)選擇適用于抗PD?1/PD?L1免疫治療患者的膀胱癌免疫分類(lèi)系統(tǒng)，涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。所述分類(lèi)系統(tǒng)的確立主要是采用無(wú)監(jiān)督非負(fù)矩陣分解(NMF)和最近模板預(yù)測(cè)(NTP)算法，將膀胱癌患者分為免疫活化亞組、免疫耗竭亞組和非免疫亞組。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，膀胱癌患者進(jìn)行分類(lèi)，確定一種新的免疫分子分類(lèi)器，為膀胱癌患者的免疫治療策略的臨床選擇提供方向。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種指導(dǎo)選擇適用于抗PD-1/PD-L1免疫治療患者的膀胱癌免疫分類(lèi)系統(tǒng)。

背景技術(shù)

膀胱癌在全世界都是一個(gè)沉重的健康負(fù)擔(dān)，特別是在歐洲和北美。每年約有55萬(wàn)新發(fā)病例，將近20萬(wàn)人死于膀胱癌。世界各地的膀胱癌發(fā)病率有很大的差異，南歐的發(fā)病率最高，中非的發(fā)病率最低。在美國(guó)，膀胱癌是最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型中的第6位，2020年度報(bào)告的新增病例約為81000例，新增死亡人數(shù)為18000人。大多數(shù)患者被診斷為早期膀胱癌，也被稱為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive?bladder?cancer，NMIBC)，可以通過(guò)經(jīng)尿道電切術(shù)(TUR)或卡介苗(BCG)膀胱內(nèi)灌注治療或其他化療方法治療，但是復(fù)發(fā)在NMIBC中極為常見(jiàn)，大約會(huì)有70％的患者會(huì)在10年之內(nèi)復(fù)發(fā)，有三分之一的患者會(huì)進(jìn)展到肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive?bladder?cancer，MIBC)。MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性膀胱切除術(shù)，加或不加新輔助化療或化療。但是即使經(jīng)過(guò)治療，將近50％的MIBC患者仍在3年內(nèi)經(jīng)歷轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和死亡。

一些研究調(diào)查了基于腫瘤微環(huán)境(tumor?microenvironment，TME)的惡性腫瘤的診斷標(biāo)志物、預(yù)后標(biāo)志或治療靶點(diǎn)，以及膀胱癌的診斷標(biāo)記物、預(yù)后標(biāo)志或治療靶點(diǎn)。卡介苗是最早被批準(zhǔn)用于膀胱癌治療的免疫療法，它可以刺激免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞間細(xì)胞毒作用。目前，卡介苗仍然是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這反映了膀胱癌患者可以從免疫治療中受益。免疫檢查站的封鎖也被應(yīng)用于膀胱癌的治療。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)兩種PD-1抑制劑(pembrolizumab和nivolumab)和三種PD-L1抑制劑(atezolizumab，duvalumab和avelumab)用于治療膀胱癌。在IMvigor210臨床研究中，阿特唑珠單抗用于阻斷PD-L1：IMvigor210隊(duì)列1的客觀緩解率(objective?response?rate，ORR)僅為23％，隊(duì)列244、45的ORR僅為15％。Nivolumab和duvalumab的ORR值相似，從17％到24.4％。因此，充分了解膀胱癌的免疫表型，篩選適用于抗PD-1/PD-L1治療的患者，對(duì)膀胱癌的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。

在腫瘤組織中，包圍和支持腫瘤細(xì)胞活力的正常細(xì)胞、血管和細(xì)胞因子構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境(tumor?microenvironment，TME)。腫瘤和TME相互影響，腫瘤細(xì)胞可以改變TME，TME可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。從分子水平看，膀胱癌具有多種異質(zhì)性，包括基因突變、基因拷貝數(shù)改變、新抗原以及免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)等。幾個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立了膀胱癌的分子分類(lèi)。Mo等人在MIBC患者中應(yīng)用了一個(gè)18個(gè)基因的腫瘤信號(hào)，可以反映尿路上皮的分化并預(yù)測(cè)臨床結(jié)果；基礎(chǔ)組和分化組分別是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最高和最低的兩組。Damrauer等人開(kāi)發(fā)了BASE47，這是一種使用47個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄分類(lèi)器，用于將MIBC腫瘤分類(lèi)為管腔樣亞型或基底樣亞型。Robertson等對(duì)來(lái)自TCGA的408個(gè)MIBC腫瘤進(jìn)行了Bayesian?NMF的共識(shí)分級(jí)聚類(lèi)，發(fā)現(xiàn)了五種表達(dá)亞型，包括三種管腔亞型(管腔-乳頭狀、管腔浸潤(rùn)型和管腔型)、基底/鱗狀亞型和神經(jīng)元亞型。然而，大多數(shù)分子分類(lèi)器只關(guān)注臨床結(jié)果，而不關(guān)注腫瘤免疫微環(huán)境。因此，我們的目標(biāo)是全面了解具有不同內(nèi)部分子特征的膀胱癌患者的免疫反應(yīng)，并幫助找到最合適的患者進(jìn)行精確的免疫治療。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種指導(dǎo)選擇適用于抗PD-1/PD-L1免疫治療患者的膀胱癌免疫分類(lèi)系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)膀胱癌患者進(jìn)行分類(lèi)，確定一種新的免疫分子分類(lèi)器，為膀胱癌患者的免疫治療策略的臨床選擇提供方向。