[發明專利]一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法

在審

• 申請號: 202110083703.5
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112786142A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 宋香清;伍奕;潘勇
• 申請（專利權）人: 湖南省腫瘤醫院
• 主分類號: G16H20/10
• 分類號: G16H20/10;G16H70/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟一，建立萬古霉素優化的兩步輸注法；

步驟二，建立與萬古霉素臨床療效相關的藥動學/藥效學效應指數及目標；

步驟三，建立兩步輸注法中藥動學/藥效學效應指數的數學模型；

步驟四，建立萬古霉素的群體或個體藥動學參數模型；

步驟五，將萬古霉素兩步輸注的給藥參數及其藥動學參數、目標菌株的MIC代入藥動學/藥效學效應指數的數學模型；

步驟六，利用蒙特卡洛模擬對該模型進行運算，計算在指定藥動學/藥效學效應目標下對目標MIC的目標獲得概率；

步驟七，通過目標獲得概率判斷給藥方案的藥動學/藥效學效應，并最終確定優化的給藥方案。

2.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟一包括通過對萬古霉素傳統的間歇性輸注和單純的延長輸注進行改良優化，在萬古霉素日劑量不變的條件下將其日劑量在24h內分成兩個階段進行優化重組給藥：第一階段劑量采取萬古霉素的最大負荷速度(即萬古霉素在單位時間內的最大允許輸入量)給藥以使血藥濃度快速達到目標谷濃度，第一階段劑量輸注完后緊接著進行第二階段劑量給藥；第二階段劑量采取慢速持續性輸注以使血藥濃度緩慢持續增加直至在24h時輸注完畢，保持最大的藥物暴露。

3.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟二包括通過文獻檢索選取與萬古霉素可獲得良好微生物學效果及其臨床療效最為相關的藥動學/藥效學效應指數及其該指數需要達到的效應目標。

4.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟三包括通過不同給藥階段的血藥濃度-時間變化的數學關系利用梯形法(或積分運算)分步建立兩個給藥階段的有關藥物暴露參數，據此建立萬古霉素兩步輸注法中的藥動學/藥效學效應指數的數學模型。

5.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟四包括如果患者的萬古霉素個體藥動學參數模型不可用的情況下下，則通過文獻檢索建立適宜于大多數人群的萬古霉素的群體藥動學參數模型。

6.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟五包括通過將萬古霉素兩步輸注的給藥參數及藥動學參數、目標菌株的MIC代入藥動學/藥效學效應指數的數學模型。

7.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟六包括通過預先設定萬古霉素兩步輸注的給藥參數、藥動學參數以及目標菌株MIC的分布規律，設定模擬人次例數以及可信度區間，利用蒙特卡洛模擬對萬古霉素的藥動學/藥效學效應模型進行運算，計算在指定藥動學/藥效學效應目標下對目標MIC的目標獲得概率。

8.根據權利要求1所述的一種萬古霉素用于成人高MIC細菌感染的優化給藥方法，其特征在于，所述步驟七包括通過目標獲得概率來判斷給藥方案的藥動學/藥效學效應，并最終確定優化的給藥方案。

9.根據權利要求1所述的優化給藥方法，所得方法及所需模型為：

1)萬古霉素優化的兩步輸注法，為一種快速短暫性輸注與慢速持續性輸注的組合給藥法；

2)萬古霉素臨床療效相關的藥動學/藥效學效應指數，為AUC_0-24h/MIC；其中，AUC_0-24h(mg/ml·min)為萬古霉素給藥后24h內的藥時曲線下面積，MIC(mg/L)為萬古霉素對目標菌株的最低抑菌濃度，AUC_0-24h/MIC(h)為AUC_0-24h與MIC的比值；

3)萬古霉素臨床療效相關的藥動學/藥效學效應指數的目標，為AUC_0-24h/MIC達到400；

4)兩步輸注法中萬古霉素第一階段給藥要達到的目標谷濃度的數學模型，為其中，C_trough(mg/L)為萬古霉素的目標谷濃度，v₁(mg/h)為第一階段萬古霉素給藥的零級輸注速率，CL_van(L/h)為萬古霉素的清除率，V_d(L)為萬古霉素的表觀分布容積，t₁(h)為第一階段的輸注時間，e為自然常數；

5)兩步輸注法中萬古霉素藥動學/藥效學效應指數的數學模型，為其中，∫為積分運算符號，dt為微分運算符號，v₂(mg/h)為第二階段萬古霉素給藥的零級輸注速率，t₂(h)為第二階段的輸注時間；

6)在萬古霉素的個體化藥代動力學參數模擬不可獲取的情況下，其使用的群體藥代動力學參數模型，為

a萬古霉素清除率CL_van(ml/min)＝3.66+0.689×CL_cr(ml/min)；其中，CL_cr為萬古霉素的肌酐清除率；

b萬古霉素表觀分布容積V_d(L)＝0.72L/kg(若CL_cr60ml/min)或V_d(L)＝0.89L/kg(若10ml/min≤CL_cr≤60ml/min)或V_d(L)＝0.9L/kg(若CL_cr10ml/min)。