[發明專利]視黃酸類化合物在制備抗肝癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 202110082281.X
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112755033A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 曹鑫;夏景林;齊峰;安泉林
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬中山醫院
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/44;A61K31/47;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

本發明公開了視黃酸類化合物在制備抗肝癌藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。該抗肝癌藥物以治療有效量的視黃酸類衍生物、或其聯合索拉非尼和/或倫伐替尼作為有效成分，視黃酸類化合物選自具有如式所示通式結構的化合物、其對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽。本發明的視黃酸類化合物對肝癌干細胞的抑制率好，同時能顯著增強索拉非尼、倫伐替尼的抗肝癌活性，與索拉非尼、倫伐替尼在抗肝癌方面產生協同作用，為肝癌患者的治療提供新的用藥途徑。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及視黃酸類化合物在制備抗肝癌藥物中的應用。

背景技術

原發性肝細胞癌(Hepato cellular carcinoma，HCC)簡稱肝癌，致死率高居癌癥死亡率前列，是嚴重威脅人類生命健康的重大疾病。肝癌以起病隱匿、高轉移率和高復發率和高度異質性為特點，早期易轉移與治療后易復發成為引起患者死亡的最主要原因。進入21世紀以來，伴隨基因測序、靶向藥物等精準醫療技術突飛猛進的發展，非小細胞肺癌、乳腺癌等癌癥患者的生存期得到極大改善；但是針對肝癌的靶向藥物進展仍非常有限。近20年來，全世界僅有索拉非尼、倫伐替尼兩種具有肝癌適應癥的激酶抑制劑靶向藥物問世，且面臨生存期改善有限的難題。癌癥干細胞(CSCs)或稱為腫瘤啟動細胞(TICs)是一種自我更新的、高度致瘤的腫瘤細胞亞群，它們在癌癥的發生和發展中起著至關重要的作用，CSCs或TICs對傳統的靶向藥物和化療表現出高度的耐藥，是靶向治療或化療后癌癥復發的關鍵因素之一。因此，針對性開發肝癌干細胞的靶向抑制藥物成為癌癥深層次治療的有效方式。

美國UIUC的汪寧教授等2012年首次提出了與腫瘤干細胞具有高度相似性的腫瘤再生細胞(tumor-repopulating cells)的概念(Nat.Mater.2012,11,734)。根據上述研究結果，采用一種來自深海大馬哈魚的軟三維纖維蛋白膠的新型細胞培養載體，通過對黑素惡性腫瘤細胞的培養，模擬腫瘤再生細胞在體內軟微環境中的增殖過程(Nat.Comm.,2014,5,4619)，發現有一小部分細胞依然可以存活，而更為重要的是，存活的這部分細胞顯示出與眾不同的特性，不但生命力頑強，而且生長速度比較快，可以認定為傳統方法難以甄別的腫瘤再生細胞。該研究表明，在體內軟微環境中，腫瘤再生細胞可以保持強自我更新能力，不斷地進行增生，進而形成原位腫瘤；而在硬微環境下，腫瘤再生細胞則進入休眠狀態。但是一旦腫瘤再生細胞周圍的微環境發生改變，硬度降低，那么腫瘤再生細胞就會復蘇，并發生侵襲和轉移，形成新的惡性腫瘤，最終導致個體死亡，如果能夠準確識別并誘導腫瘤再生細胞凋亡，將為癌癥治愈帶來更多的希望。研究證實，腫瘤再生細胞與腫瘤干細胞具有高度的類似性，包括極強的自我更新能力與動物體內成瘤性，極強的侵襲及轉移能力等。因此，鑒于批量獲取腫瘤再生細胞的便捷性，其為腫瘤干細胞的研究提供了極佳的范式平臺，為腫瘤干細胞靶向藥物的研究提供了很好的模型。

視黃酸(RA)從上世紀80年代開始應用于誘導分化療法治療急性早幼粒細胞白血病，以后用途逐漸擴大。2018年，FDA正式批準了ATRA聯合As₂O₃用于存在t(15；17)易位或PML-RARα融合基因表達的成人急性早幼粒細胞白血病一線治療，標志著視黃酸治療腫瘤取得了階段性突破。生物學研究和多項臨床實驗都證實視黃酸與肝臟疾病之間存在密切聯系，包括在肝癌細胞系中存在視黃酸活性的喪失，肝硬化和肝癌患者體內存在視黃酸儲量的減少和視黃酸信號通路的改變等情況。2018年，日本科學家通過對130名接受過治療的肝癌患者作為研究對象，在隨訪中發現口服RAR/RXR受體激動劑開環式視黃酸(Acyclicretinoid，ACR)的肝癌患者當中有43.7％的人沒有復發，而服用安慰劑的對照組患者則有29.3％未復發，具有顯著的統計學差異。這些研究結果為新一代維甲酸類肝癌干細胞靶向治療藥物的研究提供了堅實依據。