[發(fā)明專利]一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110079650.X
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112961118A
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫玉琴;楊衛(wèi)民
• 申請（專利權(quán)）人: 廊坊師范學(xué)院
• 主分類號: C07D277/30
• 分類號: C07D277/30;G01N33/15
• 代理公司: 北京圣州專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11818
• 代理人: 王振佳

本發(fā)明公開了一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法，以對羥基苯硫酰胺為原料，通過與氯丙酮在乙醇中回流縮合、三氟乙酸與烏洛托品的醛基化、氰基化和烷基化4步反應(yīng)，每步反應(yīng)收率90％以上得到非布司他脫羧雜質(zhì)。本發(fā)明采用上述一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法，反應(yīng)步驟溫和可控，操作簡單，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法。

背景技術(shù)

非布司他(Febuxostat)化學(xué)名為2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑 -5-羧酸，是一種非嘌呤型黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶(XO)的選擇性抑制劑，具有很高的選擇性和更強(qiáng)的活性，不良反應(yīng)少，適用于治療慢性高尿酸血癥，緩解痛風(fēng)，其療效優(yōu)于別嘌醇治療痛風(fēng)的效果。

非布司他結(jié)構(gòu)式較為復(fù)雜，合成路線步驟長，該狀況導(dǎo)致非布司他API 中潛在雜質(zhì)多。合成出該系列雜質(zhì)對照品，對非布司他的質(zhì)量研究有重要的意義。基于此，本發(fā)明提供了一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法，反應(yīng)步驟溫和可控，操作簡單，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法，反應(yīng)路線如下：

優(yōu)選的，2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑的合成反應(yīng)如下：

反應(yīng)時(shí)，將對羥基硫代苯甲酰胺和無水乙醇置于100mL三口瓶中，攪拌下加入1-氯丙酮，加熱至回流，析出固體，反應(yīng)4小時(shí)，TLC(氯仿:乙醇＝9:1) 檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)完畢，冷卻，過濾，得固體。

優(yōu)選的，2-(3-甲酰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑的合成反應(yīng)如下：

反應(yīng)時(shí)，將2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑置于三口瓶中，加入三氟乙酸 (TFA)，加入烏洛托品(HMT)，加熱至回流，反應(yīng)52小時(shí)，TLC(氯仿: 乙醇＝14:1)檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)畢，攪拌下稀釋到水中，析出固體，攪拌，過濾得固體。

優(yōu)選的，2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑的合成反應(yīng)如下：

反應(yīng)時(shí)，將2-(3-甲酰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑、鹽酸羥胺 (NH₂OH·HCl)和甲酸鈉置于10L三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加熱到 100℃，反應(yīng)約22-30小時(shí)，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，檢測反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)；反應(yīng)液冷卻到室溫，攪拌下緩慢稀釋到水中，析出固體，攪拌，過濾得固體。

優(yōu)選的，2-(3-甲酰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑的合成反應(yīng)如下：

反應(yīng)時(shí)，將2-(3-氰基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑置于10L三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入無水碳酸鉀、溴代異丁烷、碘化鉀，加熱到65-75℃，反應(yīng)8小時(shí)；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)檢測控制反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻，攪拌下稀釋到水中，過濾得固體。

因此，本發(fā)明采用上述一種非布司他脫羧雜質(zhì)的合成方法，具有如下技術(shù)優(yōu)勢：

(1)本發(fā)明以對羥基苯硫酰胺為原料，大大降低了產(chǎn)品成本；

(2)本發(fā)明的合成過程中無高溫高壓反應(yīng)，通過不斷試驗(yàn)嘗試，找到了溫和易操作的合成方法，所有步驟都溫和可控，操作簡單，可控性強(qiáng)；

(3)本發(fā)明的合成方法，產(chǎn)品收率高，純度達(dá)到99％以上。