[發明專利]一種鈉離子通道阻滯劑CNV1014802鹽酸鹽形態的制備方法

有效

• 申請號: 202110077797.5
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112812048B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 開永平;柴寶紅;文兆峰;魯剛
• 申請（專利權）人: 北京藍博特科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 張玉玲;范國鋒

1.一種鈉離子通道劑CNV1014802鹽酸鹽形態的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1）將式1的醇類化合物溶解在溶劑中，通過氧化反應而得到式2的醛類化合物，

所述氧化反應采用PCC氧化劑、Dess-Martin試劑或斯文氧化來進行，所述式1化合物與氧化劑的當量比例為1:1~1:3；

2）將所述式2化合物與手性誘導試劑在脫水劑的作用下，經過脫水縮合反應得到式3的席夫堿類化合物，所述式2化合物與所述脫水劑的當量比例為1:1~1:5；所述手性誘導試劑為(S)-叔丁基亞磺酰胺，所述脫水劑為選自無水硫酸銅/PPTS、鈦酸異丙酯、鈦酸乙酯、甲苯/PPTS中的任一種，

3）式4化合物與式5化合物在堿性條件下反應生成式6化合物，所述式4化合物與所述式5化合物的當量比例為1:1~1:3,所用的堿選自無水碳酸鉀、無水碳酸銫、碳酸鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀中的一種；

4）將式6化合物與丁基鋰或鎂屑反應制成鋰試劑或格氏試劑后，在低溫條件下，與上述式3的席夫堿類化合物進行加成反應，得到式7與式8化合物，所述鋰試劑或格氏試劑與式3化合物席夫堿的當量比例為1:0.8~1:1.5，所述低溫條件為-90℃~-50℃；

5）式8化合物在堿性條件和金屬催化劑的作用下，得到式9化合物，其中，所述堿選自無水醋酸鈉、無水碳酸鈉、無水醋酸鋰、吡啶中的至少一種，所述金屬催化劑選自醋酸鈀、三氟乙酸鈀、氯化鈀中的任一種，所述金屬催化劑用量相對于式8化合物以摩爾計為1%~15%；

6）式9化合物通過酸解得到式10化合物，所述酸解采用氯化氫/1,4-二氧六環溶液或氯化氫/乙醚溶液；

7）式10化合物于堿性條件下與BOC₂O反應，得到式11化合物，所述式10化合物與BOC₂O的當量比例為1:1~1:3；

8）式11化合物在氧化劑作用下發生氧化反應，得到式12化合物，所述氧化劑選自臭氧、四氧化鋨中的一種；

9）式12化合物在氧化劑作用下反應而得到式13化合物，所述氧化劑選自亞氯酸鈉、高錳酸鉀、雙氧水中的任一種；

10）將式13化合物通過縮合反應制得式14化合物的酰胺，所述縮合反應使用的縮合劑選自2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯TBTU、1-羥基苯并三唑HOBT、二環己基碳二亞胺DCC中的一種以上；

11）式14化合物通過酸解脫去BOC保護基，得到式15化合物；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述氧化反應使用Dess-Martin試劑氧化，所述式1化合物與氧化劑的當量比例為1:1~1:1.5，反應溫度為0~10℃。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，式2化合物與手性誘導劑的比例為1:1~1:3。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4）中，純化后所得式8化合物DE值達到98%以上。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5）中，反應溫度為0℃~100℃、反應時間為12~72小時。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟7）中，反應所用堿選自碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、DMAP中的任一種。