[發(fā)明專利]一種2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110070675.3
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112876397B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李斌;李勇成;劉發(fā)光;張建明;何寶亮;朱佳蓉;繆珠玲;譚從祥
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇誠信藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提出了一種2,5?二氫?2?氧代?1H?吡咯?1?乙酰胺的制備方法。所述制備方法為：以奧拉西坦為原料，在有機堿催化劑存在下，通過磺化?脫磺化一步法制備得到2,5?二氫?2?氧代?1H?吡咯?1?乙酰胺。該路線耗時短、產(chǎn)品純度好、收率高、后處理簡單、成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制備方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有的奧拉西坦雜質(zhì)D(2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)的合成方法主要有兩種：

方法一是以奧拉西坦為原料歷經(jīng)酰胺水解、羧酸酯化上保護、羥基消除、氨解脫保護四步反應(yīng)制備雜質(zhì)D(2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)，反應(yīng)時間長，且每步都需要柱層析純化，工藝路線冗長，產(chǎn)品收率低，成本高。

方法二是以奧拉西坦為原料通過光照破壞樣品、降解產(chǎn)物富集、粗品正向硅膠柱色譜分離、反向硅膠柱純化等步驟制得雜質(zhì)D(2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)，此路線耗時長，成本高，收率低。現(xiàn)有的商用粘接劑，例如氰基丙烯酸酯及其改性物，基于纖維蛋白的粘接劑，聚乙二醇及其改性物等，與血管的粘接較弱；且粘接劑自身力學(xué)性質(zhì)差。使得傳統(tǒng)粘接劑無法承受正常血壓。而其中的氰基丙烯酸酯粘接劑具有一定的生物毒性，粘接區(qū)域形成硬化組織，阻礙新生組織的產(chǎn)生。

因此，開發(fā)一種路線耗時短、產(chǎn)品收率高，成本低的奧拉西坦雜質(zhì)D的合成方法是本領(lǐng)域的研究重點。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制備方法。所述制備方法通過磺化-脫磺化合成奧拉西坦雜質(zhì)D，工藝路線短，一步法即可合成得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率高，成本低。

為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制備方法，所述制備方法為：以奧拉西坦為原料，在有機堿催化劑存在下，通過磺化-脫磺化一步法制備得到2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺，反應(yīng)式如下所示：

在本發(fā)明中，采用磺化的方法在羥基位置上磺化保護基，并在有機堿催化劑的存在，脫保護生成雙鍵，一步法即可合成得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率高，工藝路線短；此外，有機堿催化劑的存在還能有效規(guī)避磺化-脫磺化過程中發(fā)生水解副反應(yīng)，從而進一步提高了2,5-二氫-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的產(chǎn)率和純度。

優(yōu)選地，所述磺化用磺化反應(yīng)物選自甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯及其甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述奧拉西坦和磺化用磺化反應(yīng)物的摩爾比為1:(1-3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等，優(yōu)選為1:2。

優(yōu)選地，所述有機堿催化劑選自三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺或叔丁醇鉀中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述奧拉西坦和有機堿催化劑的摩爾比為1:(2-5)，例如可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等，優(yōu)選為1:3。

優(yōu)選地，所述磺化-脫磺化在溶劑中進行，所述溶劑選自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、正庚烷或乙酸乙酯中的任意一種或至少兩種的組合。