[發(fā)明專利]一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110070577.X
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112851633B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程利平;鐘志堅(jiān);張興永;龐婉;郭玲玲
• 申請（專利權(quán)）人: 上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;C07D409/12;A61P31/16;A61K31/381;A61K31/4709
• 代理公司: 上?？剖⒅R產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31225
• 代理人: 顧艷哲

1.一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其特征在于，該抑制劑具有式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

其中，Ar選自如下結(jié)構(gòu)式中的任意一種：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其特征在于，Ar選自如下結(jié)構(gòu)式中的任意一種：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其特征在于，所述抑制劑具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的一種：

4.一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

(1)將乙酰乙酸甲酯、升華硫和氰基乙酸乙酯形成反應(yīng)體系，反應(yīng)后經(jīng)后處理得到式(II)中間體；

(2)取步驟(1)得到的式(II)中間體溶于有機(jī)溶劑CH₂Cl₂中和氯乙酰氯形成反應(yīng)體系，反應(yīng)后得到式(III)中間體；

(3)取步驟(2)得到的式(III)中間體和Ar-OH溶于有機(jī)溶劑DMF中形成反應(yīng)體系，反應(yīng)后經(jīng)后處理得到式(I)所示的2-氨基噻吩類抑制劑；

所述制備方法的方程式如下所示：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，步驟(1)后處理的過程具體為：將反應(yīng)體系進(jìn)行過濾操作，用50％的乙醇水溶液洗滌濾餅，再將濾餅進(jìn)行常溫干燥得到式(II)中間體。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)的溫度為0-35℃，反應(yīng)的時(shí)間為4.5-18h，采用三乙胺作為傅酸劑，所述有機(jī)溶劑采用干燥的二氯甲烷；

所述式(II)中間體、三乙胺和氯乙酰氯的添加量比為(20-30)mmoL:(21-31.5)mmoL：(21-31.5)mmoL。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)的溫度為55-95℃，反應(yīng)的時(shí)間為6.5-11.5h，所述有機(jī)溶劑采用丙酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃和DMF；

所述式(III)中間體、Ar-OH、無水碳酸鉀、碘化鉀和有機(jī)溶劑的添加量比為5mmoL：(5-5.5)mmoL：(5-15)mmoL：(0.01-1)mmoL：(10-20)mL。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)后處理的過程具體為：取出反應(yīng)體系進(jìn)行冷卻、將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，加入乙酸乙酯萃取多次，有機(jī)相用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，再用活性炭對有機(jī)相進(jìn)行脫色處理，柱層析得到式(I)所示的抑制劑。

9.一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的含有2-氨基噻吩類神經(jīng)氨酸酶抑制劑在制備能夠抑制神經(jīng)氨酸酶活性的藥物中的應(yīng)用。