[發(fā)明專利]BMPs-BMPRs axis抑制劑在EGFR突變肺癌治療中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110069626.8
• 申請(qǐng)日: 2021-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN112618720A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 藍(lán)勛;王明超;宋志紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州科洲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32435
• 代理人: 李奎鋒;周亮

本發(fā)明涉及BMPs?BMPRsaxis抑制劑在EGFR突變肺癌治療中的應(yīng)用。本發(fā)明的BMPs?BMPRsaxis抑制劑通過阻斷BMP信號(hào)阻止巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變，使巨噬細(xì)胞保持M1型抑制腫瘤生長(zhǎng)；本發(fā)明通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫系統(tǒng)主動(dòng)殺傷、抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)，本發(fā)明促進(jìn)了PD1的治療效果，對(duì)于之前的治療是一種很好的補(bǔ)充。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤治療領(lǐng)域，具體地說是BMPs-BMPRs axis抑制劑在EGFR突變肺癌治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，EGFR突變肺癌患者的治療手段主要還是傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療、以及靶向治療。中國(guó)專利CN201310593730.2提供了在哺乳動(dòng)物中治療酪氨酸激酶抑制劑抗性EGFR介導(dǎo)的疾病的方法，提供了用于在具有次級(jí)EGFR突變，特別地酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變的抗標(biāo)準(zhǔn)療法的個(gè)體中治療癌癥和減少腫瘤生長(zhǎng)的方法，提供了使用抗EGFR抗體治療抗酪氨酸激酶抑制劑的癌癥的方法，描述了使用抗體抗EGFR mAb806治療抗酪氨酸激酶抑制劑的復(fù)發(fā)性肺癌包括非小細(xì)胞肺癌的方法。

EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑能夠明顯的改善EGFR突變的肺癌患者的生存質(zhì)量，該肺癌患者在亞洲占非小細(xì)胞肺癌的50％。但是，EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑同其它的靶向治療方案一樣會(huì)出現(xiàn)耐藥性，而且，EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑并沒有明顯提高患者的總生存率。更為惋惜的是，相較于全部肺癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1具有的23％的響應(yīng)率，EGFR突變的肺癌患者的響應(yīng)率只有3.6％。

目前，雖然基礎(chǔ)科研對(duì)于大部分的信號(hào)通路的研究已經(jīng)相對(duì)清晰。但是，這些信號(hào)通路在不同器官，不同組織，甚至在不同細(xì)胞中都存在功能上的差異性，形成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。在這些信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中，發(fā)現(xiàn)腫瘤環(huán)境中那些信號(hào)通路可能會(huì)影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展十分困難。

因此，尋找對(duì)EGFR突變的肺癌患者新的藥物，改善EGFR突變肺癌患者或者EGFR 靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間，是本領(lǐng)域仍待解決的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本申請(qǐng)的提供了一種全新的腫瘤的治療方案，通過BMPs-BMPRs axis抑制劑在EGFR突變肺癌治療中的應(yīng)用。本申請(qǐng)的BMPs-BMPRs axis抑制劑通過阻斷BMP信號(hào)使腫瘤從‘冷’腫瘤逆轉(zhuǎn)為‘熱’腫瘤，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，為EGFR突變的肺癌患者提供了新的治療方案，改善EGFR突變肺癌患者或者EGFR靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

為了達(dá)到上述目的，本申請(qǐng)?zhí)峁┤缦录夹g(shù)方案。

BMPs-BMPRs axis抑制劑在EGFR突變肺癌治療中的應(yīng)用，其特征在于，所述 BMPs-BMPRs axis抑制劑用于調(diào)控腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞變化，所述腫瘤微環(huán)境包括非免疫細(xì)胞和免疫細(xì)胞，所述非免疫細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞，所述免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，所述巨噬細(xì)胞包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞；所述BMPs-BMPRs axis抑制劑包括 LDN-193189、K02288、LDN-214117、ML347、LDN-212854、DMH1中的任一種或任意結(jié)合。

優(yōu)選地，分析腫瘤微環(huán)境內(nèi)各類細(xì)胞的組成采用單細(xì)胞技術(shù)和seurat方法。

優(yōu)選地，所述巨噬細(xì)胞通過LPS的刺激向所述M1型巨噬細(xì)胞極化。

優(yōu)選地，所述M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)趨化因子促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，所述趨化因子包括Cxcl9和Cxcl10，所述M1型巨噬細(xì)胞抑制腫瘤生長(zhǎng)。

優(yōu)選地，所述M1型巨噬細(xì)胞通過BMP2和BMP4向所述M2型巨噬細(xì)胞極化。

優(yōu)選地，所述M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)能夠招募Treg細(xì)胞的趨化因子，所述趨化因子包括 Ccl17和Ccl22。

優(yōu)選地，所述Treg細(xì)胞是一種免疫抑制型細(xì)胞，能夠明顯的抑制腫瘤中的免疫反應(yīng)，影響腫瘤免疫治療的效果。