[發明專利]3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪類化合物在藥物制備中的應用

在審

• 申請號: 202110068522.5
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN113181186A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 陳婧怡;鄭小輝;劉志國;錢建暢
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61P11/00;A61P29/00;A61P35/00;A61P35/04;C07D487/04
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了N?甲基?N?(3?(3?甲基?[1,2,4]三唑并[4,3?b]噠嗪?6?基)苯基)乙酰胺在制備緩解或控制肺部過度炎癥反應藥物匯總的應用，其不但能有效抑制肺部過度炎癥反應還能抑制肺癌的轉移和浸潤。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及N-甲基-N-(3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基)乙酰胺在制備預防或治療肺部炎癥及肺癌中的應用。

背景技術

炎癥本身是一柄雙刃劍。適當的炎癥反應是機體對于刺激的一種防御反應， 是有益的。過度炎癥反應(天然免疫系統過度激活和炎癥細胞因子過量表達)卻 是一種重要的病理過程，在多種疾病的發生發展中有著重要介導作用。據報道， 急慢性過度炎癥反應參與了超過75％的疾病過程。因此，如何有效抑制過度炎癥 反應的抗炎治療已成為現代生命科學和醫學科學中亟待解決的研究熱點。

肺臟是直接與外界環境相通的器官，空氣中漂浮的細菌、病毒等微生物以及 粉塵等有害物質可隨著人體呼吸進入肺臟，導致肺部疾病。隨著工業發展，環境 污染尤其是空氣污染逐漸加劇，肺部疾病(如新型冠狀病毒肺炎、肺動脈高壓、 急性肺損傷、肺癌)的發病率持續上升，且有低齡化趨勢，肺部疾病的治療面臨 新的挑戰。研究表明當肺臟遭受損害時，由于自身免疫系統的激活，肺部組織會 釋放大量的炎癥因子，構成一個肺部炎癥微環境。當這種持續性的肺部炎癥得不 到很好的緩釋和控制時，就會進一步的誘導包含肺癌在內的一系列肺部疾病的發 生。

此外，研究已經證實肺癌患者肺部的過度炎癥反應不但與腫瘤免疫逃逸相關， 而且也同時通過直接或間接作用參與腫瘤血管新生，促進腫瘤細胞的生長、侵襲 和轉移。雪上加霜的是，肺癌患者的化療會伴隨著嚴重的炎癥反應。化療誘導的 合并炎癥反應不但是致使肺癌患者產生化療耐藥的主要原因之一，也是最終導致 化療失敗的關鍵因素，給肺癌的臨床治療增加了難度。

本發明提供了一個不但能夠靶向性緩解或抑制肺部炎癥反應(含化療誘導的 合并炎癥反應)而且具有抗肺癌活性的N-甲基-N-(3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 噠嗪-6-基)苯基)乙酰胺。

發明內容

本發明的目的是針對以上要解決的技術問題，提供一種能夠有效實現緩解肺 部炎癥反應且具有抗腫瘤活性的小分子藥物。

為此，本發明提供了以下式(I)的N-甲基-N-(3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基)乙酰胺在制備預防或治療肺部炎癥藥物中的應用：

以上式(I)化合物為小分子藥物，其全稱為N-甲基-N-(3-(3-甲基-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基)乙酰胺，水溶性高，熱穩定性良好，對正常細胞 毒性低。

式(I)化合物的合成路線如下：

作為優選，所述藥物主要應用于肺部炎癥的緩解或控制。

作為優選，所述藥物能顯著抑制或緩解肺部炎癥反應含化療誘導的合并炎癥 反應。

作為優選，所述藥物能抑制炎癥細胞因子的表達和釋放。

作為優選，所述藥物能有效抑制肺癌細胞的增殖和轉移。

特別地，本發明還提供了上述式(I)的化合物在制備預防或治療肺部炎癥 藥物中的應用。

在本發明的另一方面，還提供了上述式(I)的化合物在制備用于抑制肺癌 細胞增殖及轉移的藥物中的應用。優選地，所述肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺 癌中的任意一種。

作為優選，所述藥物能抑制肺部炎癥因子的水平，包括但不限于降低炎癥因 子TNF-α和IL-6的含量，下調NF-kB的信號通路。