[發明專利]一種酚酸多肽偶聯物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110062139.9
• 申請日: 2021-01-18
• 公開（公告）號: CN112851756B
• 公開（公告）日: 2023-02-14
• 發明（設計）人: 丁楊;張華清;季藝;周建平;白凱文
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/107;C07K1/04;C07K1/06;A61K47/64;A61K31/192;A61P25/28
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 吳爽;徐冬濤

本發明提供了一種酚酸多肽偶聯物及其制備方法和應用，所述酚酸多肽偶聯物由酚酸與多肽通過酰胺鍵連接，其中，所述酚酸主要包括沒食子酸、迷迭香酸、阿魏酸、咖啡酸、原兒茶酸、綠原酸、芥子酸和香草酸；所述多肽氨基酸序列為KLVFFAED；其制備方法如下：（1）使用多肽固相合成法合成KLVFFAED多肽；（2）在惰性氛圍保護下，將酚酸溶液、催化劑及堿性試劑溶于DMF中與樹脂進行偶聯，反應后，使用切割試劑將多肽從樹脂上切割下來，得到酚酸多肽偶聯物粗品；（3）經分離純化，凍干得到酚酸多肽偶聯物。所述酚酸多肽偶聯物相比于未經修飾的酚酸，既能提高脂溶性和穩定性，使其更易被細胞攝取，又能實現靶向效果，降低對正常細胞的毒副作用，高效發揮藥物治療作用。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種酚酸多肽偶聯物及其制備方法和應用。

背景技術

酚酸類化合物是指同一苯環上含有若干個酚羥基的有機酸，在自然界中廣泛存在于植物種子、根、莖、葉中。由于分子內含有一個或多個酚羥基，能與氧化自由基反應生成半醌式自由基，因此可通過不同機制體現出抗氧化作用、抗自由基作用、抗炎作用、抗菌抗病毒作用、神經保護作用等。然而，酚酸類化合物由于具有酚羥基及羧基，分子中烷烴鏈較短，同時含有雙鍵，因此導致其親水性強，脂溶性差，難以透過生物脂質雙分子膜，生物利用度較低，限制其應用范圍。

對酚酸結構進行修飾以增加脂溶性，例如將脂溶性分子與酚酸類化合物進行連接，是擴大酚酸類化合物應用范圍，提高作用效果的有效途徑。傳統修飾方法包括利用長鏈脂肪酸與酚酸羥基反應形成酚酸酯，或利用長鏈脂肪醇與酚酸羧基反應形成酚酸酯。然而由于酚酸分子內同時含有羧基和羥基，在酯化反應條件下，易形成酚酸分子內或分子間的酯化，導致副產物多，產率偏低。形成的酚酸酯具有與表面活性劑類似的親水頭部與疏水尾部，可能通過類表面活性劑作用破壞細胞膜，安全性低，限制其應用范圍。此外，由于酚羥基是酚酸類化合物中發揮生理活性的主要基團，針對酚羥基進行修飾可能導致生理活性的降低或喪失。因此，在保持原生理活性基團的基礎上對酚酸進行更為穩定高效的修飾，具有重要意義。

晚期糖基化終產物受體(the Receptor of Advanced Glycation Endproducts，RAGE)參與眾多疾病的病理過程，如阿爾茲海默癥、腫瘤、糖尿病等，分布廣泛，在內皮細胞、單核巨噬細胞、神經元細胞核小膠質細胞表面都有表達。RAGE屬于多配體受體，Aβ為天然配體之一。在某些疾病條件下如阿爾茲海默癥中，患者腦毛細血管內皮細胞RAGE表達顯著增高，外周Aβ與RAGE結合后，促使Aβ跨越血腦屏障在腦部聚集形成具有神經毒性的Aβ寡聚體，進而引起一系列氧化應激和炎癥反應，最終導致神經細胞凋亡。研究發現Aβ與RAGE結合域主要是位于Aβ序列16-23位的八個氨基酸，由這八個氨基酸組成的八肽因而具有良好的RAGE靶向效果。

本發明旨在通過固相合成法將酚酸類化合物與RAGE靶向肽偶聯形成酚酸多肽偶聯物，探索酚酸修飾新方式，改善酚酸類化合物的溶解性和體內分布行為，保留活性的同時提高其穩定性和安全性，使其更易于在作用部位富集并被細胞攝取，高效發揮藥物治療作用，降低對正常細胞的毒性作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種酚酸多肽偶聯物及其制備方法和應用。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種酚酸多肽偶聯物，所述酚酸多肽偶聯物由酚酸與多肽通過酰胺鍵連接，其中，所述酚酸主要包括沒食子酸、迷迭香酸、阿魏酸、咖啡酸、原兒茶酸、綠原酸、芥子酸和香草酸；所述多肽氨基酸序列為KLVFFAED。

本發明所述酚酸多肽偶聯物的結構具體如式Ⅰ所示：

其中，R為酚酸除羧基外的其他結構，酚酸中R相連的羧基與多肽的氨基連接形成酰胺鍵。