[發明專利]一類具有雙手性中心的咔唑基異丙醇胺衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110059432.X
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112624962B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 王培義;黃星;劉洪武;龍周卿;張玲;朱建軍;楊松;柳立偉
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D209/86
• 分類號: C07D209/86;C07D405/06;A01N43/38;A01P1/00;A01P3/00;A01P7/00
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本發明涉及一類具有雙手性中心的咔唑基異丙醇胺衍生物及其制備方法和應用。該化合物具有如通式(I)所示的結構：本發明以咔唑為基礎，合成一系列具有雙手性中心的咔唑基異丙醇胺衍生物，該類化合物對植物病原細菌如水稻白葉枯病菌、柑橘潰瘍病菌、獼猴桃潰瘍病菌等具有優異的抑制效果。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其是一種具有雙手性中心的咔唑基異丙醇胺衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

植物細菌性病害是影響全球農業生產的主要因素之一，嚴重影響農產品的產量和質量，不但造成極大的經濟損失，還威脅著人類的健康。如水稻白葉枯病、柑橘潰瘍病、獼猴桃潰瘍病、煙草青枯病等，每年都會不同程度地爆發，給農民造成巨大的經濟損失。長期使用傳統殺菌劑，如噻菌銅、葉枯唑、硫酸鏈霉素等，不僅增加了植物病原菌的抗藥性，而且對生態環境和植物的安全都造成了有害影響。因此，迫切需要開發具有高活性、高選擇性的新型農藥。

據文獻報道，咔唑衍生物展示出了廣譜生物活性，比如；抗菌、抗真菌、殺蟲、除草及調節植物生長、抗腫瘤、抗炎等。根據本課題組前期工作，咔唑類化合物表現出較好的抗植物病原菌活性。

為了尋找高效殺菌的活性化合物，本發明以咔唑為母環，接含手性中心的環氧丙烷，再用手性胺開環得到含雙手性中心的咔唑基異丙醇胺衍生物，測試其生物活性，為新農藥的研發和創制提供重要的科學基礎。

咔唑類化合物的生物活性研究進展如下：

2017年Wang等[Wang，P.Y.；Fang，H.S.；Shao，W.B.；Zhou，J.；Chen，Z.；Song，B.A.；Yang，S.Synthesis and biological evaluation of pyridinium-functionalizedcarbazole derivatives as promising antibacterialagents.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017，27，4294-4297]合成了一系列N-取代吡啶鹽類咔唑衍生物，采用濁度法測試了目標化合物對Xoo、Xac和煙草青枯病菌的活性，結果表明部分化合物對三種細菌的最小EC₅₀分別為0.4、0.3、0.3mg/L。

2017年Clausen等[Clausen，J.D.；Kjellerup，L.；Cohrt，K.O.；Hansen，J.B.；Dalbybrown，W.；Winther，A.M.L.Elucidation of antimicrobial activity andmechanism of action by n-substituted carbazole derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017，27，4564-4570]合成了一系列以咔唑基異丙醇胺為母體結構的化合物，其中化合物5對酵母菌、白色念珠菌的H⁺-ATPase及哺乳類細胞的Ca²⁺-ATPase、Na⁺，K⁺-ATPase表現出較高的抑制作用，其IC₅₀值分別為2.0、1.1、0.3和1.0μM。

2018年Pattanashetty等[Pattanashetty，S.H.；Hosamani，K.M.；Shettar，A.K.；Shafeeulla，R.M.Design，Synthesis and Computational Studies of Novel CarbazoleN-phenylacetamide Hybrids as Potent Antibacterial，Anti-inflammatory，andAntioxidant Agents.J.Heterocyclic Chem.，2018，55，1765-1774]設計合成了一系列N-苯基乙酰胺取代的咔唑衍生物，并測試了其體外抗金黃色葡萄球菌，枯草芽孢桿菌，大腸桿菌和銅綠假單胞菌，結果表明，其MIC值分別為0.5、0.25、0.25、1μg/mL，優于對照藥劑環丙沙星。