[發(fā)明專利]一種放療增敏劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110056901.2
• 申請(qǐng)日: 2021-01-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112870224B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳錦慧;汪超;趙宸萱;胡一橋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/42;A61K33/32;A61K9/06;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓;邵林

本發(fā)明提供了一種放療增敏劑及其制備方法。所述放療增敏劑包含二價(jià)錳或能夠形成二價(jià)錳的源中的一種或兩種多種。所述的放療增敏劑能夠聯(lián)合放療增效抑制腫瘤的效果。選用載體負(fù)載的二價(jià)錳作為放療增敏劑的成分時(shí)，其能夠在體內(nèi)緩釋Mn²⁺長(zhǎng)達(dá)120小時(shí)。其制備方法簡(jiǎn)單，在合理劑量下基本無(wú)毒，原料成本低廉且易得，易推廣使用，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤治療藥物領(lǐng)域，具體涉及一種作為放療增敏劑的錳組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

放療對(duì)腫瘤的治療作用一直歸因于其能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA損傷或斷裂，這可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞直接死亡。然而，早在1953年，Mole等人研究發(fā)現(xiàn)局部的腫瘤接受放療能夠引起遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移處沒(méi)有接受放療的腫瘤發(fā)生消退，他們認(rèn)為這是放療激活了系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并把這種現(xiàn)象命名為遠(yuǎn)端效應(yīng)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)放療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端效應(yīng)后，放療引發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)被寄予很高的期望。然而，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受使這種遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生的機(jī)率非常的低。

現(xiàn)在的證據(jù)表明，放療除了直接依賴損傷DNA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡外，放療損傷的DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中能夠被一種DNA感受器識(shí)別進(jìn)而引發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種DNA感受器是cGAS(cGMP-AMP synthase)，它是一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶，它能產(chǎn)生內(nèi)源性的免疫刺激分子2′-3′環(huán)AMP-GMP(cGAMP)，cGAMP能夠與干擾素刺激基因蛋白(stimulator ofinterferon genes，STING)結(jié)合進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞合成和分泌I型干擾素等炎性細(xì)胞因子。該通路被命名為cGAS-STING通路，它在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)等過(guò)程中起到非常重要的作用。

金屬錳的二價(jià)離子形式(Mn²⁺)可增強(qiáng)cGAS對(duì)細(xì)胞質(zhì)中DNA的識(shí)別以促進(jìn)cGAMP的合成，以及增強(qiáng)cGAMP與STING的結(jié)合，從而促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生和細(xì)胞抗病毒感染的能力。

Mn²⁺能夠作為佐劑聯(lián)合OVA抗原肌肉注射增加機(jī)體對(duì)抗原OVA的免疫反應(yīng)性。此外，Mn²⁺聯(lián)合腫瘤細(xì)胞裂解物制備的腫瘤疫苗能夠通過(guò)激活免疫細(xì)胞的cGAS-STING通路引發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Mn²⁺能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1抗體的治療效果。

CN107412260A公開(kāi)了Mn²⁺是一種cGAS-STING通路激活劑，具有增強(qiáng)免疫的作用，例如可用作免疫佐劑。然而，現(xiàn)有技術(shù)仍然缺乏進(jìn)一步提高腫瘤放療治療效果的方案。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，為了提高放療的治療效果，發(fā)明人探究向腫瘤遞送Mn²⁺以試圖增強(qiáng)cGAS對(duì)放療損傷的DNA的識(shí)別，進(jìn)而有效地激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)更強(qiáng)的遠(yuǎn)端效應(yīng)。

發(fā)明人在探究時(shí)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)向腫瘤注射Mn²⁺而不聯(lián)合放療并不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，向腫瘤中注射Mn²⁺聯(lián)合放療卻能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。

更重要的是，研究過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，向放療后的腫瘤中注射Mn²⁺的時(shí)間對(duì)放療的作用有明顯的影響。放療后立即向腫瘤中注射Mn²⁺并不能增效放療，但是放療24小時(shí)后瘤內(nèi)注射Mn²⁺能夠增效放療作用。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射游離的Mn²⁺很快就被機(jī)體代謝并積累在腎臟部位。發(fā)明人認(rèn)為這種游離的Mn²⁺由于被機(jī)體快速代謝而不能維持Mn²⁺在腫瘤中的局部濃度，所以放療后立即瘤內(nèi)注射Mn²⁺不能增效放療。

發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明，本發(fā)明的目的在于提供Mn²⁺的新用途，即Mn²⁺在制備放療增敏劑中的應(yīng)用，以及含有Mn²⁺的放療增敏劑。