[發明專利]一種Molnupiravir晶型A及其制備方法

在審

• 申請號: 202110055824.9
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112778387A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

本發明提供了一種Molnupiravir晶型A，使用Cu?Kα射線測量得到的X射線粉末衍射圖2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°處具有特征峰。該晶型制備過程簡單，操作簡便，具有很好的穩定性，在生產流通過程易于保存，并為其藥物制劑的制備提供了很好的選擇，這對藥物開發具有非常重要的意義。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體地涉及了一種新型抗病毒藥物Molnupiravir 晶型A及其制備方法。

背景技術

Molnupiravir(代號MK-4482或EIDD-2801)是一種由美國默沙東研發的一種小分子胞苷類抗病毒藥物口服用藥。該藥物是一種SARS-CoV2聚合酶抑制劑，研究證實，在動物實驗中，Molnupiravir用于治療感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小時內阻止新冠病毒的生長，從而抑制病毒傳播。研究小組認為，如果Molnupiravir在人體試驗中也能取得類似效果的話，那么接受該口服藥物治療的新冠患者可在一天之內變得無傳染性。目前，默沙東已開始進行臨床試驗用于治療新冠病毒病患，一旦獲得成功，市場前景巨大。

Molnupiravir他化學名為：((2R,3S,4R,5R)-3,4-二氫-5-(4-(羥胺基)-2-氧代嘧啶 -1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基異丁酯，結構式如下：

我們都知道，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效, 該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。PCT專利WO2019113462A報道了Molnupiravir的化學合成路線，在現有專利中并沒有對Molnupiravir的晶型進行報道，本發明人在實驗研究過程中，發現Molnupiravir存在新晶型A，本發明提供了一種Molnupiravir的新晶型A，這對Molnupiravir的應用提供了更多的選擇。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種Molnupiravir新晶型A的制備方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業化生產。

本發明目的是提供一種Molnupiravir新晶型，采取如下的技術方案：

一種Molnupiravir晶型A，使用Cu-Kα射線測量得到的X射線粉末衍射圖 2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°處具有特征峰處具有特征峰。

進一步地，其X射線粉末衍射圖2Theta值在17.08±0.2°、17.20±0.2°、18.10 ±0.2°、20.61±0.2°、28.08±0.2°和28.40±0.2°處還具有特征峰。

進一步地，其差示掃描量熱分析曲線圖(DSC)顯示在加熱至160～164℃出現吸熱峰。

進一步地，其熱重分析曲線圖(TGA)顯示在加熱至195℃～200℃開始分解，并在490-500℃分解完全。

本發明的另一目的是提供一種Molnupiravir新晶型的制備方法，采取如下的技術方案：

一種Molnupiravir晶型A的制備方法，其特征在于將Molnupiravir加入溶劑 A中，加熱至一定溫度攪拌一段時間，加入或不加入溶劑B，在得到的混合溶劑體系或單一溶劑中攪拌一段時間后緩慢冷卻至一定溫度析晶，并保溫打漿得到懸浮液，過濾干燥，得到白色至類白色固體，即為晶型A；

作為優選，所述加熱溫度為35～110℃，優選為55～60℃；冷卻溫度為-20～30 ℃，優選為0～5℃。

進一步地，作為優選，所用的結晶體系可以選擇如下三種溶劑體系：