[發明專利]一種GPR120蛋白受體抑制劑及其制備和應用

在審

• 申請號: 202110055547.1
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112876352A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 范國煌
• 申請（專利權）人: 南京艾美斐生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C59/64
• 分類號: C07C59/64;C07C255/54;C07D213/65;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P29/00;A61K31/192;A61K31/277;A61K31/44
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一種GPR120蛋白受體抑制劑及其制備和應用，具體地，本發明提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽。所述的化合物具有優異的GPR120蛋白抑制活性。

技術領域

本發明涉及小分子蛋白抑制劑領域，具體地，本發明提供了一種具有GPR120蛋白調節作用的化合物的制備和應用。

背景技術

GPR120，G蛋白偶聯受體，通過與不飽和長鏈脂肪酸如α-亞油酸結合而引起細胞內信號傳導，從而誘導各種生物學反應。據報道，GPR120及其配體的作用可促進胰高血糖素樣肽1(“GLP-1”)的分泌，從而降低胃腸道細胞系中的血糖水平。已經發現，作為肽激素的GLP-1可以根據血糖水平誘導胰島素分泌。還建議使用GLP-1延緩II型糖尿病中β細胞的凋亡。

GPR120在脂肪細胞中表達。已經發現通過脂肪分化誘導越來越表達GPR120。另外，已經報道了GPR120及其配體的作用抑制了脂肪分化細胞中的脂解。已知高血脂水平是胰島素耐藥性的原因之一，因此，預期通過GPR120激動劑抑制脂解會降低血液中的游離脂肪酸水平以使血脂水平正?；⒖赡軐е乱葝u素抵抗的改善。

GPR120也在垂體中表達，并且據報道，GPR120配體抑制促腎上腺皮質激素的分泌。促腎上腺皮質激素促進其下游的糖皮質激素分泌，以誘導作用，例如促進肝臟中糖異生，對肌肉和周圍組織中的葡萄糖攝取的抑制作用，在脂肪組織中的脂解或脂肪酸或甘油的釋放。因此，認為GPR120即使在中樞也通過對促腎上腺皮質激素分泌的抑制作用而表現出降血糖作用或降血脂作用。

最近，已顯示GPR120在小鼠和人類的肥胖中起作用。用高脂飲食喂養的GPR120基因敲除小鼠出現肥胖，葡萄糖耐受不良和脂肪肝，脂肪細胞分化和脂肪形成減少，肝脂肪形成增加。在這項研究中，這類小鼠的胰島素抵抗與胰島素信號傳導減少和脂肪組織炎癥增加有關。在人類中，肥胖個體中GPR120在脂肪組織中的表達明顯高于瘦的個體。

GPR120也已經顯示出在炎癥中起作用。用omega-3脂肪酸治療的野生型小鼠抑制巨噬細胞誘導的組織炎癥并增強全身胰島素敏感性。但是，在GPR120基因敲除小鼠中未觀察到這種作用。

根據以上描述，具有GPR120激動劑活性的化合物被認為可用作治療和/或預防糖尿病，肥胖癥，高脂血癥，脂肪肝(包括非酒精性脂肪性肝炎或NASH)的藥物，和炎癥相關疾病。

綜上所述，本領域迫切需要開發新型的GPR120蛋白受體抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的GPR120蛋白受體抑制劑。

本發明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

其中，

n為0、1、2或3；

m為0、1或2；

p為1或2；

R₁和R₂選自下組：H、鹵素、CN、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₆環烷基；或兩個位于相鄰碳原子上的R₁與相連的碳原子共同構成C₆-C₁₀芳基；

X選自下組：CH或N；且所述的X為CH時，R₂可以位于X上；

Y選自下組：取代或未取代的C₁-C₂亞烷基；