[發明專利]一種多肽納米復合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110054268.3
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112807326B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 陸五元;何旺驍
• 申請（專利權）人: 上海多肽生物技術有限公司
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K33/242;A61P35/00;C07K14/47;C07K1/04
• 代理公司: 西安維賽恩專利代理事務所(普通合伙) 61257
• 代理人: 李明全

本發明公開了一種多肽納米復合物及其制備方法和應用，多肽納米復合物是通式為[peptide?S?Au]_m的納米顆粒，m為正整數，其中peptide為(ALA?Hyp?Y?Hle?PM?^DR^DC)?PEG₃?MDMX；該多肽納米復合物用于抑制腫瘤的生長；進一步地，多肽納米復合物通過誘導MDMX泛素化依賴性降解，進而恢復p53和p73的抗癌功能；本發明所獲得的多肽納米復合物可以通過誘導MDMX泛素化依賴性降解，進而恢復p53和p73的抗癌功能，最終抑制腫瘤的生長；本發明的制備方法所制備的多肽納米復合物具有優秀的溶液穩定性以及藥物負載容量大的優勢，同時本發明的多肽納米復合物的降解過程具有高效，類催化的優勢，可實現胞內持續穩定的蛋白降解，減少腫瘤細胞耐藥的可能性。

技術領域

本發明屬于生物工程領域，尤其涉及一種多肽納米復合物及其制備方法和應用。

背景技術

現如今，全世界藥物監管機構已經批準了針對大約400個人類蛋白的制劑并且幾乎所有的可以被分為酶、轉運蛋白和受體。盡管人類蛋白組學不斷確定出更多數量的新治療靶點，但3000種引起疾病的蛋白中超過85％的是非酶累蛋白質、轉錄因子、支架蛋白，并由于這些蛋白不能開發出抑制其生物學功能的小分子化合物，被認為是“沒有成藥潛力”的；甚至在13％的可成藥靶點(3000種中的400種)，占用活性位點這種傳統成藥策略，也往往要求在體內的高藥物暴露劑量，然而也進一步增加了脫靶毒性的威脅。為了扭轉這中不利局面，做了大量的工作來研發新的手段，以調節靶蛋白的濃度。為此，出現了翻譯可調節的蛋白質濃度，通過它，細胞內疾病相關蛋白可以通過反義寡核苷酸、RNAi和新興的CRISPR-Cas系統被下調。然而，這些基于核酸的工具很大程度上取決于靶蛋白的半衰期。因此，開發了一種被稱為PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)的有前途的(promising)技術，來填補靶向降解翻譯后的長壽蛋白(long-lived proteins)的技術鴻溝。

PROTAC是一類新型的異雙功能分子，橋接了一個細胞內的靶蛋白和一個E3泛素化連接酶，并導致了蛋白酶體中靶蛋白的泛素依賴性降解。作為一個基礎研究的工具，PROTACs能實現比基于核酸的工具更為直接、可調節和可逆的靶蛋白敲除。作為一種可應用于臨床的治療手段，PROTACs可以連接至任何靶蛋白的表面，而非其同源活性位點，從而使已確定的和“不可成藥”的藥物靶點蛋白都能得到清除。因此，無論在基礎研究和臨床上，PROTACs產生的蛋白質降解劑受到了越來越多的關注。然而，E3連接酶和用來完成蛋白質降解的靶蛋白的數量被缺乏特異性小分子配體所限制，也因此嚴重降低了PROTAC的適用性和廣泛性。

由于靶蛋白巨大的相互作用界面，使小分子化合物很難去靶向，一旦完成這項挑戰，多肽衍生的蛋白質降解就不僅能夠突破常規藥物研發的限制，更加專注于結合位點占用率，還能擴大涉及蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)的蛋白范圍。MDMX，也被稱為MDM4，一種傳統的無成藥性的PPI相關蛋白質，將會是一個通過這種新興成藥策略所靶向的受益者。

MDMX是一種p53-和p73-的結合蛋白，具有阻斷其抗癌活性的功能，被減弱的p53和p73不能去調節DNA損傷后的周期停滯和細胞凋亡，并且直接導致了腫瘤進展、不良預后和治療抗性。在癌細胞中，上調的MDMX抑制p53和p73的活性，已成為視網膜母細胞瘤、胰腺癌、結直腸癌和乳腺癌的治療藥物開發目標，但尚無MDMX拮抗劑投入臨床。

發明內容

本發明的目的是提供一種多肽納米復合物及其制備方法和應用，該復合物可以誘導MDMX泛素化依賴性降解，進而恢復p53和p73的抗癌功能。

本發明采用以下技術方案：一種多肽納米復合物，多肽納米復合物是通式為[peptide-S-Au]_m的納米顆粒，m為正整數，其中peptide為(ALA-Hyp-Y-Hle-PM-^DR^DC)-PEG₃-MDMX。