[發(fā)明專利]一種卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110053674.8
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112876526A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 昝金行;蘇曼
• 申請（專利權(quán)）人: 山東鉑源藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發(fā)明公開了一種卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法。該方法采用2',3',5'?三?O?乙酰基?5?氟胞苷為起始原料，先經(jīng)二叔丁基氯代氫氧化錫選擇性脫乙酰基，再經(jīng)三乙基硅烷和三氟乙酸還原得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法所用原料便宜易得，合成步驟短，操作簡單，產(chǎn)品純度高、收率高，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

卡培他濱由羅氏公司研制，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。適用于紫杉醇和蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療。而2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷作為卡培他濱的關(guān)鍵中間體，備受關(guān)注。

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷目前有如下合成方法：專利US2008300399A1、US5353497A和CN102993253B，文獻(xiàn)ioorganicMedicinal Chemistry2000(8):1697-1706和Nuclear Medicinal and Bioiogy 2004,31(8),1033等以1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖為原料與硅醚保護(hù)的5-氟胞嘧啶在不同催化劑的催化下發(fā)生糖基化反應(yīng)生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷。常用的催化劑有SnCl₄，CF₃SO₃H，ZnCl₂，NaI，高分子負(fù)載路易斯酸等，但是1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖制備工藝復(fù)雜，成本高，不容易得到。

文獻(xiàn)Drugs of the Future 1996,21(4),358中以5'-脫氧-5-氟胞苷為原料經(jīng)乙酰化制備2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷。但是所用原料制備復(fù)雜繁瑣，成本很高。

方峰等(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(5)，328-329)提供的方法以苯甲酰保護(hù)的5-氟胞嘧啶與1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-β-D-呋喃核糖為原料反應(yīng)，再經(jīng)水解，脫保護(hù)制得目標(biāo)產(chǎn)品。上述步驟繁瑣，仍然需要昂貴的原料，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

CN103509837A采用5-氟胞嘧啶與5-脫氧核糖-1-磷酸在酶催化劑下進(jìn)行糖基化反應(yīng)，再經(jīng)乙酰化得到目標(biāo)產(chǎn)品，該方法環(huán)保，工藝簡單，收率高，但是所用的原料5-脫氧核糖-1-磷酸制備工藝復(fù)雜，成本高，限制了工業(yè)生產(chǎn)。

CN101768196A和CN101469008A以氟鐵龍為起始原料，經(jīng)酰化，取代，水解得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法工藝簡單，但是原料價格高，不易得，三氯氧磷使用不便危險性高，不利于產(chǎn)業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法。該方法采用2',3',5'-三-O-乙酰基-5-氟胞苷為起始原料，先經(jīng)二叔丁基氯代氫氧化錫選擇性脫乙酰基，再經(jīng)三乙基硅烷和三氟乙酸還原得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法所用原料便宜易得，合成步驟短，操作簡單，產(chǎn)品純度高、收率高，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種卡培他濱關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

1)2',3',5'-三-O-乙酰基-5-氟胞苷經(jīng)二叔丁基氯代氫氧化錫((t-Bu)₂Sn(OH)Cl)選擇性脫乙酰基得到2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷；

2)2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷經(jīng)三乙基硅烷和TFA(三氟乙酸)還原羥基得到目標(biāo)產(chǎn)品2',3'-二-O-乙酰基-5'-脫氧-5-氟胞苷。