[發明專利]多環類間變性淋巴瘤激酶抑制劑的晶型

在審

• 申請號: 202110052053.8
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN113135905A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 韓國輝;王海波
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司;軒竹生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P35/00;A61K31/506
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.式(1)化合物的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射，在11.9±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、21.5±0.2°處有特征峰；優選還在12.3±0.2°、15.8±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.3±0.2°、20.4±0.2°處有特征峰；進一步優選還在8.6±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°處有特征峰；更進一步優選其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；

2.如權利要求1所述的晶型B，其特征在于，其差示掃描量熱分析圖在190℃至205℃范圍內具有吸熱峰，優選在197℃±2℃具有吸熱峰。

3.如權利要求1或2所述的晶型B，其特征在于，由熱重分析所測定，其在250℃以下沒有失重。

4.制備如權利要求1-3任一項所述的晶型B的方法，其特征在于，包括以下步驟：將式(1)化合物與有機溶劑混合，攪拌，加熱至第一溫度，加入水，繼續攪拌加熱至第二溫度，梯度降溫至10℃-30℃，過濾，干燥而得到所述晶型B。

5.如權利要求4所述的方法，所述的第一溫度選自40℃-80℃，優選60℃-80℃；所述的第二溫度選自40℃-80℃，優選60℃-80℃。

6.如權利要求4或5所述的方法，所述的梯度選自1～15℃/h，優選3～8℃/h，更優選5～7℃/h。

7.如權利要求4-6任一項所述的方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自下列溶劑中的一種或者兩種以上溶劑之間的任一組合：

(1)醇類溶劑，選自脂肪醇類溶劑、脂環醇類溶劑及芳香醇類溶劑，所述的脂肪醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇或丙三醇；所述的脂環醇類溶劑選自環戊醇、環戊甲醇、環己醇、環己甲醇或環己乙醇；所述的芳香醇類溶劑選自苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；優選地，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇，更優選甲醇、乙醇、異丙醇；

(2)腈類溶劑，選自乙腈或丙腈，優選地，所述腈類溶劑為乙腈；

(3)酮類溶劑，選自脂肪酮類溶劑及環酮類溶劑，所述的脂肪酮類溶劑選自甲乙酮、甲基異丙酮、丙酮、丁酮、戊酮、乙酰丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮，所述的環酮類溶劑選自環丙酮、環己酮、異佛爾酮或N-甲基吡咯烷酮，優選地，所述的酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮、甲基丁酮、甲基異丁酮，更優選丙酮、丁酮。

8.如權利要求4-7任一項所述的方法，其特征在于，有機溶劑與水的體積比選自1:6-6:1，優選1:2-2:1。

9.具有權利要求1式(1)化合物結構的晶型，其特征在于其為晶型A或晶型4，其中晶型A使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射，在4.8±0.2°、9.6±0.2°、12.1±0.2°、12.9±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°處有特征峰；優選還在7.3±0.2°、15.6±0.2°、15.9±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°處有特征峰；進一步優選還在9.9±0.2°、13.5±0.2°、18.3±0.2°、19.9±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°處有特征峰；更進一步優選其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；或

其中晶型4使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射，在5.4±0.2°、7.4±0.2°、8.4±0.2°、9.8±0.2°、10.8±0.2°、16.7±0.2°處有特征峰；優選還在6.4±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、17.7±0.2°、19.7±0.2°、23.1±0.2°處有特征峰；進一步優選其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。