[發明專利]一種GPR120激動劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110048409.0
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112876388B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 杜呂佩;李敏勇;馬思月
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C311/29;C07C303/40;C07C303/38;A61K31/18;A61P3/10;A61P1/16;A61P9/10;A61P29/00;A61P5/50;A61P3/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本公開涉及磺酰胺類化合物技術領域，具體提供一種GPR120激動劑及其制備方法與應用。其為由式(1)表示的化合物，其藥學可接受的鹽、立體異構體、同位素標記物、溶劑化物、多晶體或前藥，其中，R為3，5?甲氧基，2?氟?6?三氟甲氧基，4?溴氧基，4?三氟甲氧基，萘環，氫，4?氯，4?氟，4?溴?，4?甲基，4?三氟甲氧基，4?氨基?3?氟中的一種；R2為2，4，6?三甲基，3，5?二氯，3，4?甲氧基，3，4，5?甲氧基，4?三氟甲氧基，4?苯氧基，4?氟，4?甲氧基中的一種。解決現有技術中已報道的GPR120小分子激動劑很少用于臨床研究，且部分GPR120小分子激動劑存在毒性強，選擇性差，且缺少磺胺類小分子GPR120激動劑等問題。

技術領域

本公開涉及磺酰胺類化合物技術領域，具體提供一種GPR120激動劑及其制備方法與應用。

背景技術

這里的陳述僅提供與本公開有關的背景信息，而不必然構成現有技術。

G蛋白偶聯受體(GPCR)是參與細胞表面信號轉導的最大膜蛋白家族類型。它們可以通過細胞膜上的受體刺激細胞膜外的信號進入細胞，因此與許多疾病的發病機制有關。GPR120[G蛋白偶聯受體120，也稱為游離脂肪酸受體4(FFA4)]是一種GPCR，也稱為ω-脂肪受體1。與其他GPCR相似，它包含一個細胞外N端結構域，細胞內C端結構域和7個跨膜結構區域。GPR120在不同物種中的表達方式不同，在人和小鼠的小腸中高度表達，并在脂肪細胞和巨噬細胞中大量表達。它在組織和細胞上的表達水平表明，GPR120可能與多種疾病的存在有關，例如糖尿病，炎癥，肥胖和癌癥報道，GPR120可以在ω-脂肪酸的誘導下誘導GLP-1的分泌，從而可以抑制進食并促進胰島素的合成。當GPR120被配體激活時，β-arrestin2可以被募集到細胞膜上并與GPR120結合，然后通過內吞作用進入細胞質，從而抑制TAB1和TAK1的結合，達到抑制炎癥的目的。并且，GPR120在調節脂肪形成過程中發揮了關鍵性作用，如脂肪細胞發育和分化。另外，，GPR120在癌癥治療領域也引起了極大關注。這在某種程度上反映富含脂肪的飲食在促進癌細胞生長擴散時發揮了重要作用，換句話說，包括ω-3脂肪酸在內的健康脂肪酸在抑制多種腫瘤生長時扮演了重要角色。因此，開發針對GPR120的小分子激動劑對于治療糖尿病、炎癥、肥胖癥和癌癥等疾病具有重大意義。

發明人發現，近年來，已報道的GPR120小分子激動劑很少用于臨床研究，且部分GPR120小分子激動劑存在毒性強，選擇性差等問題。另外，磺胺類化合物性質穩定，用途廣泛，但現有技術中關于磺胺類小分子GPR120激動劑研究的還比較少。

發明內容

針對現有技術中已報道的GPR120小分子激動劑很少用于臨床研究，且部分GPR120小分子激動劑存在毒性強，選擇性差，且缺少磺胺類小分子GPR120激動劑等問題。

本公開一個或一些實施方式中，提供一種GPR120激動劑，其為由式(1)表示的化合物，其藥學可接受的鹽、立體異構體、同位素標記物、溶劑化物、多晶體或前藥，

其中，R為3，5-甲氧基，2-氟-6-三氟甲氧基，4-溴氧基，4-三氟甲氧基，萘環，氫，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟中的一種；

R2為2，4，6-三甲基，3，5-二氯，3，4-甲氧基，3，4，5-甲氧基，4-三氟甲氧基，4-苯氧基，4-氟，4-甲氧基中的一種。

本公開一個或一些實施方式中，提供一種GPR120激動劑，其為由式(2)或(3)表示的化合物，其藥學可接受的鹽、立體異構體、同位素標記物、溶劑化物、多晶體或前藥，

其中，式(2)中R2為2，4，6-三甲基時；R1為氫，4-氯，4-氟，4-溴-，4-甲基，4-三氟甲氧基，4-氨基-3-氟，萘環中的一種；

式(2)中R2為3，5-二氯時，R1為萘環；