[發(fā)明專利]反義寡核苷酸作為TGF-R信號傳導(dǎo)的抑制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110048326.1
• 申請日: 2015-11-16
• 公開（公告）號: CN113151261A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·霍斯巴赫;M·克蘭普特;H-L·阿爾斯
• 申請（專利權(quán)）人: 神經(jīng)視覺醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/7125;A61P25/00;A61P43/00;A61P17/02;A61P25/14;A61P35/00;A61P1/16;A61P11/00;A61P13/12;A61P21/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P27
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 李程達(dá)

1.由10至28個核苷酸組成的反義寡核苷酸以及所述反義寡核苷酸的鹽和光學(xué)異構(gòu)體，所述反義寡核苷酸是LNA gapmer，其在3’末端包含至少一個LNA并且在5’末端包含至少一個LNA，所述反義寡核苷酸能夠與編碼TGF-R_II的基因的區(qū)域或與編碼TGF-R_II的mRNA的區(qū)域雜交，其中編碼TGF-R_II的基因的區(qū)域或編碼TGF-R_II的mRNA的區(qū)域包含序列CCCTAAACAC(Seq.ID No.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.ID No.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.ID No.7)或序列GTCTATGACG(Seq.ID No.8)或序列TTATTAATGC(Seq.ID No.9)，并且所述反義寡核苷酸包含分別與所述序列CCCTAAACAC(Seq.ID No.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.ID No.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.ID No.7)或序列GTCTATGACG(Seq.ID No.8)或序列TTATTAATGC(Seq.IDNo.9)互補的序列。

2.權(quán)利要求1的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸選擇性地僅與編碼TGF-R_II的基因的區(qū)域或編碼TGF-R_II的mRNA的區(qū)域的序列CCCTAAACAC(Seq.ID No.5)或序列ACTACCAAAT(Seq.ID No.6)或序列GGACGCGTAT(Seq.ID No.7)或序列GTCTATGACG(Seq.ID No.8)或序列TTATTAATGC(Seq.ID No.9)雜交。

3.權(quán)利要求1的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸具有12至20個核苷酸的長度和/或其中所述反義寡核苷酸具有在3'末端具有1至5個LNA單元和在5'末端具有1至5個LNA單元的gapmer結(jié)構(gòu)，和/或其中所述反義寡核苷酸具有磷酸酯、硫代磷酸酯和/或二硫代磷酸酯作為核苷酸間鍵聯(lián)。

4.權(quán)利要求1的反義寡核苷酸，其中所述反義寡核苷酸由以下序列表示：

5’-N¹-GTCATAGA-N²-3’(Seq.ID No.12)或

5’-N³-ACGCGTCC-N⁴-3’(Seq.ID No.98)或

5’-N⁵-TTTGGTAG-N⁶-3’(Seq.ID No.11)或

5’-N⁹-ATTAATAA-N¹⁰-3’(Seq.ID No.101)或

5’-N¹¹-TGTTTAGG-N¹²-3’(Seq.ID No.10)

其中

N¹表示:ATGGCAGACCCCGCTGCTC-,TGGCAGACCCCGCTGCTC-,GGCAGACCCCGCTGCTC-,GCAGACCCCGCTGCTC-,CAGACCCCGCTGCTC-,AGACCCCGCTGCTC-,GACCCCGCTGCTC-,ACCCCGCTGCTC-,CCCCGCTGCTC-,CCCGCTGCTC-,CCGCTGCTC-,CGCTGCTC-,GCTGCTC-,CTGCTC-,TGCTC-,GCTC-,CTC-,TC-,或C-；

N²表示:-C,-CC,-CCG,-CCGA,-CCGAG,-CCGAGC,-CCGAGCC,-CCGAGCCC,-CCGAGCCCC,-CCGAGCCCCC,-CCGAGCCCCCA,-CCGAGCCCCCAG,-CCGAGCCCCCAGC,-CCGAGCCCCCAGCG,-CCGAGCCCCCAGCGC,-CCGAGCCCCCAGCGCA,-CCGAGCCCCCAGCGCAG,-CCGAGCCCCCAGCGCAGC,或-CCGAGCCCCCAGCGCAGCG；

N³表示:GTGGGATCGTGCTGGCGAT-,TGGGATCGTGCTGGCGAT-,GGGATCGTGCTGGCGAT-,GGATCGTGCTGGCGAT-,GATCGTGCTGGCGAT-,ATCGTGCTGGCGAT-,TCGTGCTGGCGAT-,CGTGCTGGCGAT-,GTGCTGGCGAT-,TGCTGGCGAT-,GCTGGCGAT-,CTGGCGAT-,TGGCGAT-,GGCGAT-,GCGAT-,CGAT-,GAT-,AT-,或T-；

N⁴表示:-ACAGGACGATGTGCAGCGG,-ACAGGACGATGTGCAGCG,-ACAGGACGATGTGCAGC,-ACAGGACGATGTGCAG,-ACAGGACGATGTGCA,-ACAGGACGATGTGC,-ACAGGACGATGTG,-ACAGGACGATGT,-ACAGGACGATG,-ACAGGACGAT,-ACAGGACGA,-ACAGGACG,-ACAGGAC,-ACAGGA,-ACAGG,-ACAG,-ACA,-AC,或-A；

N⁵表示:GCCTGCCCCAGAAGAGCTA-,CCTGCCCCAGAAGAGCTA-,CTGCCCCAGAAGAGCTA-,TGCCCCAGAAGAGCTA-,GCCCCAGAAGAGCTA-,CCCCAGAAGAGCTA-,CCCAGAAGAGCTA-,CCAGAAGAGCTA-,CAGAAGAGCTA-,AGAAGAGCTA-,GAAGAGCTA-,AAGAGCTA-,AGAGCTA-,GAGCTA-,AGCTA-,GCTA-,CTA-,TA-,或A-；

N⁶表示:-TGTTTAGGGAGCCGTCTTC,-TGTTTAGGGAGCCGTCTT,-TGTTTAGGGAGCCGTCT,-TGTTTAGGGAGCCGTC,-TGTTTAGGGAGCCGT,-TGTTTAGGGAGCCG,-TGTTTAGGGAGCC,-TGTTTAGGGAGC,-TGTTTAGGGAG,-TGTTTAGGGA,-TGTTTAGGG,-TGTTTAGG,-TGTTTAG,-TGTTTA,-TGTTT,-TGTT,-TGT,-TG,或-T；

N⁹表示:TTCATATTTATATACAGGC-,TCATATTTATATACAGGC-,CATATTTATATACAGGC-,ATATTTATATACAGGC-,TATTTATATACAGGC-,ATTTATATACAGGC-,TTTATATACAGGC-,TTATATACAGGC-,TATATACAGGC-,ATATACAGGC-,TATACAGGC-,ATACAGGC-,TACAGGC-,ACAGGC-,CAGGC-,AGGC-,GGC-,GC-,或C-；

N¹⁰表示:-AGTGCAAATGTTATTGGCT,-AGTGCAAATGTTATTGGC,-AGTGCAAATGTTATTGG,-AGTGCAAATGTTATTG,-AGTGCAAATGTTATT,-AGTGCAAATGTTAT,-AGTGCAAATGTTA,-AGTGCAAATGTT,-AGTGCAAATGT,-AGTGCAAATG,-AGTGCAAAT,-AGTGCAAA,-AGTGCAA,-AGTGCA,-AGTGC,-AGTG,-AGT,-AG,或-A；

N¹¹表示:CAGAAGAGCTATTTGGTAG-,AGAAGAGCTATTTGGTAG-,GAAGAGCTATTTGGTAG-,AAGAGCTATTTGGTAG-,AGAGCTATTTGGTAG-,GAGCTATTTGGTAG-,AGCTATTTGGTAG-,GCTATTTGGTAG-,CTATTTGGTAG-,TATTTGGTAG-,ATTTGGTAG-,TTTGGTAG-,TTGGTAG-,TGGTAG-,GGTAG-,GTAG-,TAG-,AG-或G-,

N¹²表示:-GAGCCGTCTTCAGGAATCT,-GAGCCGTCTTCAGGAATC,-GAGCCGTCTTCAGGAAT,-GAGCCGTCTTCAGGAA,-GAGCCGTCTTCAGGA,-GAGCCGTCTTCAGG,-GAGCCGTCTTCAG,-GAGCCGTCTTCA,-GAGCCGTCTTC,-GAGCCGTCTT,-GAGCCGTCT,-GAGCCGTC,-GAGCCGT,-GAGCCG,-GAGCC,-GAGC,-GAG,-GA,或-G。