[發(fā)明專利]一種調控輔助性T細胞功能的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110048278.6
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112899227B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設計）人: 周旭宇;張雪潔;張建華;郭潔
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C12N5/0783
• 分類號: C12N5/0783;C12N15/867;C12N15/12;C12N5/10
• 代理公司: 廣州正明知識產權代理事務所(普通合伙) 44572
• 代理人: 張麗

本發(fā)明屬于免疫技術領域，研究了一種調控輔助性T細胞CTLA?4表達水平的新方法，通過在CD4+輔助性T細胞中過表達Th1，Th17型轉錄因子，研究這些轉錄因子對CD4+輔助性T細胞的CTLA?4水平的調控的能力，而后進一步通過敲除實驗確認目標轉錄因子對于CTLA?4的調控功能，并通過比較野生型CD4+T細胞與敲除目標轉錄因子的細胞，確定其對CD4+輔助性T細胞增殖能力的影響。本發(fā)明上述研究為干預T細胞功能提供了新的可能。

技術領域

本發(fā)明涉及免疫技術領域，更具體地，涉及一種調控輔助性T細胞功能的方法。

背景技術

CTLA-4(Cytotoxic T lymphocytes associated protein 4)，全稱為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，也稱CD152，是屬于免疫球蛋白超家族CD28家族的抑制性受體，主要表達于活化T細胞及調節(jié)性T細胞表面。

CTLA-4最先由Jean-Francois Brunet和Pierre Golstein在活化的CD8+T細胞基因組中發(fā)現(xiàn)并命名。CTLA-4與CD28的結構具有一定保守性，CTLA-4可以結合B7配體，且其親和力比CD28更高。此后，研究人員發(fā)現(xiàn)，可溶性的CTLA-4可以強烈抑制T細胞的增殖。JamesP.Allison和Jeff Bluestone分別發(fā)表論文，提出了CTLA-4具有與CD28相反的抑制性功能。該功能在Arlene H.Sharpe構建了CTLA-4的基因敲除小鼠后得到了證實。缺乏CTLA-4的小鼠會自發(fā)嚴重的自身免疫性疾病，并于幾周內死亡，這有力的證明了CTLA-4具有免疫抑制功能。CTLA-4作為重要的免疫抑制性分子，若機體內缺乏會導致T細胞過度活化產生自發(fā)炎癥，這一點在敲除小鼠中得到了證明。小鼠全身敲除CTLA-4后，會導致自發(fā)性的嚴重炎癥反應，小鼠淋巴結腫大，各器官均有不同程度的炎癥淋巴細胞浸潤，并且會在幾周內死亡。CTLA-4在人體中也起著同樣的作用。2014年Kuehn等發(fā)表文獻，報道了六位在CTLA-4基因的一個拷貝上發(fā)生了突變的病人，他們具有過度的免疫反應，身體器官中也存在炎癥細胞浸潤，顯示CTLA-4在人體中也起著重要的免疫抑制作用。同時Desirée Schubert等也發(fā)表文獻證實CTLA-4突變會引起病人的自發(fā)性免疫疾病。

此外，CTLA-4作為腫瘤免疫中重要的免疫檢查點(checkpoint)分子，在抗腫瘤治療中也是重要的靶點。而基于免疫檢查點對于腫瘤進行免疫治療的概念也在2019年獲得了諾貝爾獎。FDA于2011年批準了百時美施貴寶公司開發(fā)的人源化CTLA-4單克隆抗體易普利姆瑪(Ipilimumab)作為黑色素瘤的臨床治療藥品。其作用機制主要是能夠阻斷幫助腫瘤逃避免疫檢查的信號通路。它可以結合T細胞表面的CTLA-4，使其不能傳遞抑制信號，從而改變腫瘤的免疫抑制狀態(tài)，使T細胞對腫瘤發(fā)動攻擊。

因此，調控T細胞表面的CTLA-4表達水平，可能通過CTLA-4的抑制功能來調控T細胞的活化增殖等一系列功能活動，進而對T細胞功能進行干預。