[發明專利]一種吲哚三碳菁染料化合物及其制備方法、應用

有效

• 申請號: 202110047518.0
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112876398B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 蔡惠明;陸貞珍;朱雄;丁曄
• 申請（專利權）人: 南京諾源醫療器械有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;C09B23/12;G01N30/02;G01N30/04
• 代理公司: 北京德崇智捷知識產權代理有限公司 11467
• 代理人: 王斌

本發明屬醫藥領域，具體涉及一種吲哚三碳菁染料化合物及其制備方法、應用；本發明合成制備了一種大共軛、水溶性的吲哚三碳菁染料化合物，該化合物可以作為熒光染料，具有潛在的開發與應用前景。本發明同時開發了該化合物的相關分析方法，能夠為吲哚菁綠藥物中雜質的研究提供研究基礎，為吲哚菁綠藥物的安全性研究提供依據。

技術領域

本發明屬醫藥領域，具體涉及一種吲哚三碳菁染料化合物及其制備方法以及在藥學的應用。

背景技術

吲哚菁染料是非常重要的一類近紅外染料，是花菁類染料中非常重要的分支，根據染料分子共軛甲川鏈上的碳原子數的不同，吲哚菁染料可以分為單甲川染料、三甲川染料、五甲川染料和七甲川染料等。

吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)是一種熒光三碳菁染料，于1955年由柯達實驗室研制開發，并從1956年開始用于人類疾病的診斷。ICG的大多數臨床應用都利用了其熒光功能，吲哚菁綠具有穿透力強、與血漿蛋白結合率高的特點，可以清晰顯示脈絡膜圖像。ICG分子熒光成像技術早期應用于眼科領域，隨后該技術開始用于術中導航，識別關鍵結構和指導實體腫瘤的切除，在神經外科、心臟外科、血管外科術中的血管顯影，以及在乳腺癌、胃癌術中前哨淋巴結標記等，近年來隨著吲哚菁綠造影技術不斷發展，吲哚菁綠在臨床上應用也不斷拓展。ICG如今已被廣泛用于眼科，泌尿外科和普通外科等大多數外科領域。

靜脈注射的ICG主要與血清蛋白結合(主要是球蛋白)，以結合和未結合兩種不同的形式在血液中運輸，注射后血漿中ICG的濃度呈指數下降。未結合的ICG會被肝臟迅速從血管系統中清除，并通過蛋白谷胱甘肽S-轉移酶未經修飾地轉運到膽汁中。自由溶解的ICG可定位于所需靶標，但其在靶標內的保留時間相對較短，限制了其在診斷和治療應用中的潛力。

此外，ICG分子的穩定性和光學特性與濃度、溫度、溶劑介質和pH值等因素有關從而影響ICG分子的有效性。藥典中明確規定了吲哚菁綠中碘化鈉的含量不能超過5％，吲哚菁綠中碘化鈉的作用在于，一方面促進溶解性，一方面增加ICG的穩定性。ICG的吸收光譜隨濃度變化很大，溶液中的ICG分子以單體形式保留，其濃度低于約400ug/ml，并且吸收光譜峰顯示780至810nm之間，具體取決于溶劑介質。隨著存放時間的延長，ICG溶液中會形成無色共軛物(一種共軛較少的分子)而導致ICG降解，從而導致IR范圍內的吸光度降低，吸收光譜峰發生變化。在水中降解速度明顯快于醇類等有機溶劑。此外在持續光照或者溫度升高條件下，降解過程更容易發生。

已經有相關研究表明ICG分解后具有細胞毒性(例如：RPE細胞)，由于術中ICG的劑量和使用的條件有所不同，ICG應用的精確安全閾值尚未確定。因此，對ICG降解物的研究，有利于對ICG臨床上的相關副作用的研究，確保更科學地運用該藥物。

在過去的幾年中，已經開發出定性和定量方法，例如高壓液相色譜結合UV檢測器(HPLC-UV)或液相色譜結合質譜(LC-MS)來分析ICG的穩定性。但是，這些方法大多數都集中在完整ICG化合物的分析上，對ICG降解和分解產物的研究分析較少。

本發明合成制備了一種大共軛、水溶性的吲哚三碳菁染料化合物，該化合物可以作為熒光染料，具有潛在的開發與應用前景。本發明同時開發了該化合物的相關分析方法，能夠為吲哚菁綠藥物中雜質的研究提供研究基礎，為吲哚菁綠藥物的安全性研究提供依據。

發明內容

本發明合成制備了一種吲哚三碳菁染料化合物，其具有如下所示結構特征：

上述結構中，其特征在于，化合物I為碘化鈉鹽形式，其中，碘化鈉個數為0X≤2。

上述結構中，其特征在于化合物I的碘化鈉含量為0.01％～5％，優選3.0％～5.0％。

本發明另一方面提供了化合物I的制備方法。

具體方法如下：