[發明專利]一種艾維雷韋的制備方法

在審

• 申請號: 202110046164.8
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112661698A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 艾林;卞聰;劉浚;陳曉芳;張建偉;陳浩;蔣國飛
• 申請（專利權）人: 浙江海森藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬小星

1.一種艾維雷韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將2,4-二甲氧基苯甲酸、溴化試劑和第一有機溶劑混合，進行溴化反應，得到化合物a；

將所述化合物a和氯化亞砜混合，在第一催化劑作用下進行酰化反應，得到化合物b；

將所述化合物b、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯、第一縛酸劑和第二有機溶劑混合，進行碳負離子反應，得到化合物c；

將所述化合物c、L-纈氨醇和第三有機溶劑混合，進行氨基取代加成消除反應，得到化合物d；

將所述化合物d、羥基保護試劑、第二催化劑、第二縛酸劑和第四有機溶劑混合，進行羥基保護反應，得到化合物e；所述羥基保護試劑為叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷；

將所述化合物e、環化試劑和第五有機溶劑混合，進行環化反應，得到化合物f；所述環化試劑為N,O-雙三甲硅基乙酰胺或碳酸鉀；

將所述化合物f、3-氯-2-氟芐鋅溴和第六有機溶劑混合，在第三催化劑作用下進行Negishi偶聯反應，得到化合物g；

將所述化合物g、氫氧化鈉、水和第七有機溶劑混合，進行脫保護基反應，得到艾維雷韋；

所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、化合物f和化合物g的結構式依次如下所示：

其中，R為叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溴化反應的溫度為15～30℃，時間為0.5～2.5h。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述酰化反應的溫度為20～80℃，時間為10～120min。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述碳負離子反應在體系回流條件下進行，所述碳負離子反應的時間為4～6h。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基取代加成消除反應的溫度為20～30℃，的時間為10～35min。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述羥基保護反應包括依次進行的第一階段反應和第二階段反應；所述第一階段反應在冰鹽浴條件下進行，所述第一階段反應的時間為5～20min；所述第二階段反應的溫度為20～30℃，所述第二階段反應的時間為3～4h。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環化反應的溫度為90～110℃，時間為15～35min。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Negishi偶聯反應的溫度為60～70℃，時間為1.5～2.5h。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護基反應的溫度為60～70℃，時間為1.0～2.5h。