[發明專利]月桂酸在制備沙門氏菌Ⅲ型分泌系統抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202110045835.9
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112603916A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 王建鋒;呂強華;鄧旭明;李淑芳;韓偉;張蕊;馮海華;王琳
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61K31/20
• 分類號: A61K31/20;A61P31/04
• 代理公司: 蘇州創策知識產權代理有限公司 32322
• 代理人: 周錦全

本發明涉及月桂酸在制備沙門氏菌III型分泌系統抑制劑中的應用，以沙門氏菌III型分泌系統為藥物靶標，從抗毒力角度出發篩選天然化合物在抗沙門氏菌感染中的作用，通過構建III型分泌系統報告體系，篩選到月桂酸能夠顯著抑制沙門氏菌III型分泌系統功能，在不影響細菌生長的條件下可抑制沙門氏菌入侵HeLa細胞，同時具有較小的細胞毒性，為臨床上以III型分泌系統為靶標的抗沙門氏菌感染提供新的研發策略和先導化合物。相比傳統抗生素在直接殺死沙門氏菌的作用機制，月桂酸以III型分泌系統為靶標的治療策略可以解除病原細菌的武裝，降低細菌致病力，有效防治細菌感染，同時給予細菌的選擇壓力小，從而降低了產生耐藥性的風險。

技術領域

本發明涉及月桂酸在制備沙門氏菌III型分泌系統抑制劑中的應用，屬于醫學制藥技術領域。

背景技術

沙門氏菌主要侵害幼年、青年動物，并使其發生敗血癥、胃腸炎及組織局部炎癥。對于成年動物則呈現散發型或局限性沙門氏菌病，也可導致懷孕母畜的流產，其主要的傳染途徑是消化道。鼠傷寒沙門氏菌為宿主泛嗜性菌，該菌是當前世界各國分離率最高的菌型之一，它可以使各種畜禽、犬、貓及實驗動物發生副傷寒，表現為胃腸炎或敗血癥，也可以引起人類食物中毒，無論在醫學、動物醫學還是在公共衛生都具有重要的意義。目前，對抗沙門氏菌感染普遍采用抗生素進行治療，由此導致的耐藥菌株對公共衛生安全造成了很大的威脅。細菌受到的強烈生存壓力是耐藥菌株產生的主要原因，故尋求既可以降低致病性又對病原體生長不影響的新型抗菌藥物迫在眉睫。

III型分泌系統(T3SS)是存在于革蘭氏陰性致病菌中高度保守的毒力因子，是一種注射器狀的毒性蛋白運輸系統，分泌效應蛋白至宿主細胞內，協助細菌完成侵襲。T3SS抑制劑可以有效降低革蘭氏陰性病原體的致病力，同時對細菌的生長沒有抑制作用。T3SS抑制劑的這一特性使其成為新型抗生素開發的理想選擇，不僅可發揮抗感染作用，而且對細菌選擇性壓力小，不易誘導產生耐藥性。

脂肪酸是構成磷脂，甘油三酸酯和膽固醇酯的最重要元素，代表飲食中重要的能量攝入。許多產生棕櫚油，椰子油和橄欖油的植物都富含脂肪酸。月桂酸是具有12個碳原子的飽和中鏈脂肪酸，它在某些水果，母乳和椰子油中含量豐富。椰子油是月桂酸的主要來源，約占總脂肪酸的50％；它具有抗菌，抗炎，抗糖尿病活性，并且它也是用于治療皮膚疾病的常用藥物。目前，國內外未見月桂酸通過抑制沙門氏菌III型分泌系統的功能來抵抗沙門氏菌感染的報道。

發明內容

本發明所述月桂酸CAS登錄號為69-72-7，分子式為C₇H₆O₃，分子量為 138.12。

月桂酸的化學結構式如下：

本研究以沙門氏菌III型分泌系統為藥物靶標，從抗毒力角度出發篩選天然化合物在抗沙門氏菌感染中的作用，通過構建III型分泌系統報告體系，篩選到月桂酸能夠顯著抑制沙門氏菌III型分泌系統功能，在不影響細菌生長的條件下可抑制沙門氏菌入侵HeLa細胞，同時具有較小的細胞毒性。綜上，本研究提出了一種有效的沙門氏菌III型分泌系統抑制劑月桂酸，為臨床上有效防治沙門氏菌及其他革蘭氏陰性菌感染提供新的研發策略和先導化合物。

附圖說明

圖1：月桂酸抑制效應蛋白SipA的易位進而抑制T3SS的功能(藍色表示效應蛋白SipA的轉運功能正常；綠色表示效應蛋白SipA不能正常轉運)

圖2：月桂酸不影響鼠傷寒沙門氏菌的生長(橫軸表示時間，縱軸表示測定值)

圖3：月桂酸對HeLa細胞無細胞毒性(橫軸表示不同濃度月桂酸處理組，縱軸表示細胞存活率)

圖4：月桂酸對沙門氏菌介導HeLa細胞損傷的保護作用(橫軸表示不同濃度月桂酸處理組，縱軸為LDH釋放量)

具體實施方式