[發明專利]一種VEGFR抑制劑呋喹替尼及其苯并呋喃類中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202110043263.0
• 申請日: 2021-01-13
• 公開（公告）號: CN112724110B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 戴洪果;劉輝;李權偉;向進
• 申請（專利權）人: 廣州安巖仁醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/84
• 分類號: C07D307/84;C07D405/12;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 譚英強

本發明公開了一種VEGFR抑制劑呋喹替尼及其苯并呋喃類中間體的合成方法，本發明中VEGFR抑制劑呋喹替尼的合成方法包含以下步驟：S1：鹵代；S2：酰化；S3：偶聯；S4：關環；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本發明的合成步驟少，工藝簡單易操作；合成過程未使用到昂貴及危險的化合物，沒有安全風險；該方法使用市購的起始物料，成本低，確保了合成路線重現性好，是適用于大規模工業生產的工藝。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種VEGFR抑制劑呋喹替尼及其苯并呋喃類中間體的合成方法。

背景技術

呋喹替尼，由和記黃埔醫藥研發，是一種高選擇性的血管內皮生長因子受體(VEGFR)口服抑制劑，有潛力成為全球同類最佳的能夠治療多種實體瘤的VEGFR抑制劑。高效、低毒、適合聯合用藥是呋喹替尼區別于其他已獲批的小分子VEGFR抑制劑的優良特性，臨床用于治療胃癌、晚期或轉移性結直腸癌及非小細胞肺癌。2018年9月5日，呋喹替尼獲我國藥審部門批準上市，獲批適應癥為轉移性結直腸癌。6-羥基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺是合成呋喹替尼的關鍵部分(Fruquintinib)。

6-羥基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成過程如上所示，在合成化合物11和化合物12的過程中的產生大量的硫化鈉，具有非常不愉快的氣味，導致反應的后處理需要使用過量的次氯酸鈉溶液將其轉化為硫酸鈉，而使用次氯酸鈉這類強氧化劑會導致產品被氧化分解，而且這一步其收率只有53％(和純度92％)。這個給其工業化生產帶來了非常大的挑戰。

其中X為碘或者溴。這兩條合成路線都不可避免的使用到昂貴的鈀催化劑。

因此，需要一種全新的簡便、廉價的通用合成路線，來實現VEGFR抑制劑呋喹替尼及其苯并呋喃類中間體的合成。

發明內容

本發明要解決的第一個技術問題是：提供一種VEGFR抑制劑呋喹替尼苯并呋喃類中間體的合成方法；該方法成本低且收率好。

本發明要解決的第二個技術問題是：提供一種VEGFR抑制劑呋喹替尼的合成方法。

為解決上述第一個技術問題，本發明提供的技術方案為，一種VEGFR抑制劑呋喹替尼苯并呋喃類中間體的合成方法，包括以下步驟：

S1：鹵代：以化合物0為起始原料，添加至鹵代體系中，固液分離，收集固相，得化合物1；

S2：酰化：將酰化體系添加至化合物1中，反應后液液分離，收集有機相，得化合物2；

S3：偶聯：將偶聯體系添加至化合物2中，反應后液液分離，收集有機相，得化合物3；

S4：關環：將關環體系添加至化合物3中，反應后液液分離，收集有機相，得化合物4；

S5：水解：將水解體系添加至化合物4中，反應后固液分離，收集固相，得化合物5；

S6：胺化：將胺化體系添加至化合物5中，反應后固液分離，收集固相，得化合物6。

根據本發明的一些實施方式，所述鹵代體系包括溴代體系或碘代體系。

根據本發明的一些實施方式，所述碘代體系包括NIS(N-碘代丁二酰亞胺)。

根據本發明的一些實施方式，所述溴代體系包括NBS(N-溴代丁二酰亞胺)。

根據本發明的一些實施方式，所述鹵代體系中鹵原子與化合物0的物質的量之比為1.0～2.0:1。

根據本發明的一些實施方式，所述鹵代體系中鹵原子與化合物0的物質的量之比為1.05～1.10：1。