[發明專利]一種藥物組合物在制備治療乙型病毒性肝炎藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110036546.2
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN112691110B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 王廣基;張經緯;陳倩瑩;周芳
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K31/522;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 焦麗雅

本技術發明涉及一種新型藥物組合，具體涉及甘草酸二銨在提高恩替卡韋治療乙型肝炎療效中的應用。藥代結果顯示分別在整體動物和細胞/亞細胞水平，甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韋血漿/肝組織內的藥物濃度和肝細胞/亞細胞內藥物攝取量。藥效學結果也發現在HBV轉染的體外細胞模型及HBV小鼠模型上甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韋抗病毒藥效。

本申請是申請日為2016年01月13日，申請號為201610027329.6，發明名稱為“一種治療乙型病毒性肝炎的新型藥物組合”的申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種新型藥物組合物，具體涉及中藥甘草的主要成分甘草酸在提高核苷類藥物恩替卡韋治療乙型肝炎療效中的應用。

背景技術

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起、以肝臟炎性病變為主，并可引起多器官損害的一種傳染性疾病，慢性乙肝甚至可導致肝硬化或肝癌。目前，乙肝廣泛流行于世界各國，發病率逐年提高，肝炎病毒攜帶者的數目也在不斷增加，成為我國當前流行最為廣泛、危害性最嚴重的疾病之一。由于乙肝病毒變異迅速，容易造成抗乙肝病毒藥物的耐藥；同時，由于乙肝患者病程長、用藥時間長，很容易導致肝損傷。目前有關乙型肝炎的治療方法主要是抗病毒治療，抑制HBV的持續復制以達到延緩疾病進展的目的。恩替卡韋(Entecavir，ETV)為抗乙肝病毒的一線藥物，抑制HBV多聚酶的起始、逆轉錄及DNA正鏈合成過程，具有較強的抗病毒效果，且副作用少，病毒變異力低，已經被廣泛應用于慢性乙型肝炎的治療。甘草酸是中藥甘草有效成分的提取物，具有一定的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。臨床數據顯示，當恩替卡韋與甘草酸二銨(Diammonium glycyrrhizinate，GLN)聯合使用時，具有更強的病毒性肝炎治療作用，同時改善肝功能及延緩肝纖維化發生。恩替卡韋作為抗病毒類藥物，甘草酸二銨作為保肝藥物，因研究兩藥聯合應用機制成為進一步開發病毒性肝炎治療藥物組合的關鍵之一。

甘草為豆科植物，性平味甘，具有補氣益脾、和中緩急、調和諸藥等功效。甘草酸為甘草的主要成分，是一種五環三萜系列皂苷，可水解為甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA)和兩分子葡萄糖醛酸，具有諸多藥理活性，包括抗炎、免疫調節、抗肝損傷等作用。其結構式如下：

專利CN200610018367.1公開了甘草酸或甘草次酸在制備治療炎癥性腸病藥物中的應用。甘草酸或甘草次酸可通過抑制炎癥反應及抗氧化作用達到抗炎癥性腸病的作用。專利CN200510045377.X公開了一種主要用于肝臟疾病的藥物組合物，由枸杞子、當歸、甘草酸制成，共同發揮治療病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪肝等功效。專利CN98805037.4公開了含有甘草酸和至少一種具有抗病毒活性的蛋白質的抗病毒藥物組合物。

發明內容

本發明目的是為乙肝疾病治療提供甘草酸二銨-恩替卡韋這一新型藥物組合，即藥物聯用相對于恩替卡韋自身具有增效作用。藥代結果顯示分別在整體動物和細胞/亞細胞水平，甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韋血漿/肝組織內的藥物濃度和肝細胞/亞細胞內藥物攝取量。藥效學結果也發現在HBV轉染的體外細胞模型及HBV小鼠模型上甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韋抗病毒藥效。

本發明的研究方案是(1)在整體動物水平考察甘草酸二銨-恩替卡韋聯合用藥后，恩替卡韋的血漿藥代動力學及組織內濃度的變化，從整體動物角度判斷甘草酸二銨-恩替卡韋聯用增效的可能機制。(2)運用肝細胞模型，考察恩替卡韋在肝細胞內的攝取、亞細胞分布等細胞藥代動力學行為，以及甘草次酸對上述過程的影響。(3)運用HBV轉染的HepG2215細胞模型，考察藥物聯用后，細胞上清病毒拷貝數與單用組相比是否降低。(4)運用HBV轉基因小鼠模型，考察長期藥物聯用后，小鼠血漿中HBV病毒拷貝數與單用組相比是否降低。