[發(fā)明專利]CDC20基因在診斷或治療骨代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110034868.3
• 申請(qǐng)日: 2021-01-12
• 公開（公告）號(hào): CN112680507B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周永勝;張萍;杜楊格;劉云松;呂瓏薇;張曉;張敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6883
• 分類號(hào): C12Q1/6883;G01N33/68;A61K45/00;A61P19/08;A61P19/10;A01K67/027
• 代理公司: 北京知匯林知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11794
• 代理人: 董濤

本發(fā)明涉及CDC20基因在診斷或治療骨代謝相關(guān)疾病的應(yīng)用，具體公開了CDC20基因或CDC20蛋白作為藥物靶點(diǎn)在篩選和/或制備預(yù)防和/或治療骨代謝疾病藥物中的用途，以及CDC20的抑制劑和激動(dòng)劑在制備預(yù)防和/或治療骨代謝疾病藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及CDC20基因在診斷或治療骨代謝相關(guān)疾病的應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松是一種以骨的微結(jié)構(gòu)損壞、骨量低下、導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝性骨病，其臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形及發(fā)生脆性骨折。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率己躍居世界常見(jiàn)病、多發(fā)病的第六位，世界衛(wèi)生組織己將骨質(zhì)疏松癥列為三大老年病之一。在我國(guó)的骨質(zhì)疏松癥患者約有9000萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?％左右，50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥總患病率為15.7％。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、生活方式的改變以及人口老齡化問(wèn)題的不斷加劇，重大疾病的發(fā)生和發(fā)展己經(jīng)成為人民生活質(zhì)量進(jìn)一步提高的重要障礙，由此所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用及相關(guān)社會(huì)經(jīng)濟(jì)等問(wèn)題給個(gè)人、家庭和國(guó)家都帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

泛素化是指泛素分子在泛素激活酶、結(jié)合酶、連結(jié)酶和降解酶等作用下，將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，并對(duì)靶蛋白進(jìn)行特異性修飾的過(guò)程。泛素化與腫瘤、心血管，神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)病密切相關(guān)。因此，作為近年來(lái)生物化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重大研究成果，它已然成為研究，開發(fā)新藥物的重要靶點(diǎn)。已有研究表明，在骨質(zhì)疏松小鼠體內(nèi)注射Bortezomib(Bzd，第一個(gè)獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑)，可顯著調(diào)高骨礦物質(zhì)密度和骨小梁體積，緩解骨喪失癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Bortezomib可促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

目前對(duì)于泛素蛋白酶體系統(tǒng)在骨穩(wěn)態(tài)中作用的研究多涉及泛素連接酶。絲裂原調(diào)控子20(CDC20)是一個(gè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的調(diào)控因子，是泛素連接酶APC/C復(fù)合體的激活因子，在有絲分裂的G1期和M期扮演重要的角色。許多研究報(bào)道了CDC20在腦發(fā)育，纖毛解體和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的生物學(xué)功能，且CDC20與多種癌癥，肺、膀胱、結(jié)腸、乳腺癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌的不良預(yù)后相關(guān)，但CDC20對(duì)骨代謝相關(guān)疾病的作用尚不清楚。

開展和加強(qiáng)與CDC20密切相關(guān)的基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化研究和新藥研發(fā)，意義重大且非常迫切。本發(fā)明利用基因敲除技術(shù)制備的骨骼條件性敲除小鼠(Sp7-Cre；CDC20^f/f)，發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)生嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松現(xiàn)象，且骨髓間充質(zhì)細(xì)胞成骨能力減弱。

針對(duì)CDC20在調(diào)控小鼠骨形成中的新發(fā)現(xiàn)，驗(yàn)證了CDC20在骨質(zhì)疏松疾病上的新用途，為開發(fā)抗骨質(zhì)疏松藥物提供新的靶點(diǎn),為開發(fā)CDC20的激動(dòng)劑或者拮抗劑治療骨代謝相關(guān)疾病奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種CDC20基因或CDC20蛋白在篩選用于治療或預(yù)防骨代謝疾病的藥物靶點(diǎn)的用途。

本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種CDC20基因或CDC20蛋白作為預(yù)防和/或治療骨代謝疾病治療靶點(diǎn)，或者作為骨代謝疾病診斷靶點(diǎn)的用途。

在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述骨代謝疾病為骨生長(zhǎng)或骨質(zhì)異常的相關(guān)疾病；如骨質(zhì)疏松癥、骨硬化癥、佩吉特病(Paget)、骨纖維發(fā)育不良、成骨不全等。

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種CDC20基因或CDC20蛋白的抑制劑在制備預(yù)防或治療骨生長(zhǎng)或骨質(zhì)的異常增加相關(guān)疾病或者為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化活性增強(qiáng)和/或骨髓單核細(xì)胞破骨分化活性減弱導(dǎo)致的相關(guān)疾病的藥物中的用途。

優(yōu)選地，所述骨生長(zhǎng)或骨質(zhì)的異常增加相關(guān)疾病為骨硬化癥。

其中，CDC20基因或CDC20蛋白的抑制劑選自CDC20拮抗劑、CDC20sh RNA、CDC20siRNA等。