[發明專利]可自組裝的苝酰亞胺-野尻毒素類降糖衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110034363.7
• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN112898300B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 王克讓;李仁風;楊建星;李小六
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A61P3/10;A61K31/4545
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 張莉靜

本發明提供了一種可自組裝的苝酰亞胺?野尻毒素類降糖衍生物及其制備方法和應用，苝酰亞胺?野尻毒素類衍生物的化學結構式如式（I）和（II）所示，其是以炔丙胺取代的四氯苝酰亞胺為原料，經取代反應、click反應和脫乙酰化反應制備而得。該兩個化合物可在水溶液中形成穩定的自組裝體，取代位置不同導致其自組裝性質產生差異；該兩個化合物對α?糖苷酶具有選擇性抑制作用，而對β?糖苷酶沒有作用。另外，該兩個化合物在小鼠體內都顯示了好的降糖活性，尤其是異側取代的化合物（I），其15分鐘和30分鐘時的體內降糖效果分別達到41.3%和37.4%，好于上市降糖藥物米格列醇。本發明在自組裝多效價降糖藥物方面具有較好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地說是涉及一種可自組裝的苝酰亞胺-野尻毒素類降糖衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

糖尿病(Diabetes?mellitus)是嚴重威脅人類健康的慢性疾病。世界衛生組織(WHO)調查顯示目前全球現有糖尿病患者4.63億，預計到2045年這一數字上升到近7.0億(International?diabetes?federation,Diabetes?Atlas,7th?ed.Internationaldiabetes?federation)。根據2019年統計結果，我國現有糖尿病患者1.16億。糖尿病主要分為I型、II型、妊娠糖尿病和其他類型糖尿病等，其中II型糖尿病患者占90％以上。因此，研究II型糖尿病治療藥物是非常緊迫的課題。目前，上市的糖尿病治療藥物主要包括胰島素及其類似物和口服化學降糖藥物，其中口服化學降糖藥物約占市場份額的60％。鑒于中國人飲食中碳水化合物比例比較高的國情，α-糖苷酶抑制劑類降糖藥物是首選，其能有效降低餐后血糖，而無肝毒性和低血糖等副作用。然而，目前上市的α-糖苷酶抑制劑類降糖藥物僅有三種：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇(J.Med.Chem.2012,55,10345-10346.)。其中米格列醇作為第三代糖苷酶抑制劑類降糖藥物顯示了更好的療效和更低的副作用。米格列醇是1-脫氧野尻毒素的衍生物，而1-脫氧野尻毒素是從桑葉中提取的天然產物，顯示了強效的糖苷酶抑制活性。2009年，人們首次發現了糖苷酶與糖苷酶抑制劑間存在“多價效應”，近年來，多效價糖苷酶抑制劑研究成為熱點(ChemBioChem?2014,15,1239-1251；Org.Biomol.Chem.2015,13,9894-9906；J.Mater.Chem.B?2019,7,1270-1275；J.Mater.Chem.B?2019,7,1379-1383.)，有望在以α-糖苷酶為靶點的新型降糖藥物研究方面開辟新的途徑和策略(Chem.Rec.2020,20,10.)，具有廣闊應用前景。

多效價糖苷酶抑制劑的研究已有十年的時間，并取得了豐碩成果，然而還存在一些關鍵問題需要解決。一是如何有效構筑多效價糖苷酶抑制劑分子；二是小鼠體內降糖效果有待提高。因此，開發并合成高活性的體內降血糖效果好的新型超分子多效價糖苷酶抑制劑具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種可自組裝的苝酰亞胺-野尻毒素類降糖衍生物及其制備方法和應用。以解決現有多效價糖苷酶抑制劑降血糖效果不理想的問題。

本發明的目的是這樣實現的：

一種可自組裝的苝酰亞胺-野尻毒素類降糖衍生物，其化學結構式如式(I)或式(II)所示：

在本申請中，還可將(I)和(II)表示為PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2化合物，其可在水溶液中形成穩定超分子組裝體，平均粒徑分別為184nm和170nm。

一種上述的苝酰亞胺-野尻毒素類降糖衍生物的制備方法，包括如下步驟：