[發明專利]一種山奈苷在緩解糖皮質激素副作用方面的應用

在審

• 申請號: 202110034288.4
• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN112675187A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 謝保城;陳世春;何瑞榮;丁少波
• 申請（專利權）人: 東莞市人民醫院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P19/10;A61P5/00
• 代理公司: 東莞市華南專利商標事務所有限公司 44215
• 代理人: 趙超群

本發明涉及天然化合物在緩解糖皮質激素副作用方面的應用技術領域，具體涉及一種山奈苷在緩解糖皮質激素副作用方面的應用。山奈苷或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥在制備緩解糖皮質激素副作用方面的藥物中的用途，山奈苷能顯著緩解糖皮質激素所致的成骨分化抑制作用，促進地塞米松誘導MC3T3?E1細胞的成骨分化。該實驗結果發現了本化合物在減輕糖皮質激素類藥物副作用方面的分子作用機制，對于開發新的藥物具有重要的臨床意義。

技術領域

本發明涉及天然化合物在緩解糖皮質激素副作用方面的應用技術領域，具體涉及一種山奈苷在緩解糖皮質激素副作用方面的應用。

背景技術

糖皮質激素(GC)是機體內極為重要的一類調節分子，它對機體的發育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調節作用，是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。在緊急或危重情況下，糖皮質激素往往為首選。臨床常見的糖皮質激素類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱作用等多種作用，可以防止和阻止免疫性炎癥反應和病理性免疫反應的發生，對任何類型的變態反應性疾病幾乎都有效。

P.Hench、E.Kendal和T.Reichstein在1949年首次在Annals of the rheumaticdiseases雜志上報道運用糖皮質激素類藥物治療風濕性關節炎以來，糖皮質激素類藥物以其優良的抗炎活性和免疫抑制作用，廣泛運用于炎癥、自身免疫性疾病及器官移植等臨床治療。目前臨床上使用糖皮質激素治療的主要原因包括炎癥性、風濕性疾病(如風濕性關節炎，結締組織病、紅斑狼瘡)、呼吸系統疾病(哮喘癥、慢性阻塞性肺病)等。盡管糖皮質激素類藥物具有良好的藥理活性且在臨床上應用廣泛，但其在長期應用后的副作用卻不容小覷。

糖皮質激素類藥物的副作用主要表現在以下幾方面：(1)誘發或加重感染；(2)物質代謝和水鹽代謝紊亂，長期大量應用糖皮質激素可引起物質代謝和水鹽代謝紊亂；(3)心血管系統并發癥，長期應用糖皮質激素，可導致鈉、水潴留和血脂升高，可誘發高血壓和動脈粥樣硬化；(4)神經精神影響，糖皮質激素可引起多種形式的行為異常，如神經過敏、激動、失眠、情感改變等；(5)誘發糖皮質激素性骨質疏松或骨折，長期應用糖皮質激素會誘導成骨譜系細胞的細胞周期阻滯并抑制其增殖；誘導成骨譜系細胞發生凋亡；導致的骨質流失會增加核因子-Kβ受體活化因子配體(RANKL)的釋放，促進破骨細胞的分化和激活，抑制骨保護蛋白(OPG)的表達，OPG/RANKL的比例下調，導致破骨細胞數量增加，加速骨微結構破壞；抑制細胞的成骨分化及功能；(6)引發肥胖與庫欣綜合征。

Runx2是Runt相關轉錄因子2，屬于Runt相關轉錄因子家族。Runx2是成骨分化特異性轉錄因子的一種，可調控許多基因的轉錄，能夠上調SP⁷、OPN和OCN等多種骨基質蛋白基因的表達。同時也是間質細胞向成骨細胞分化的重要調控因子，當成骨細胞Runx2基因缺失時，其分化將會被抑制，研究者用敲除Runx2基因小鼠研究Runx2在成骨分化中的作用，發現敲除Runx2基因小鼠喪失了有效分化出成骨細胞的能力，其骨膜內和軟骨內骨化現象消失。結果表明Runx2缺失會抑制成骨細胞的成骨分化從而導致機體發生骨化障礙。

骨橋蛋白(OPN)在骨組織中可由成骨細胞、破骨細胞、骨細胞合成和分泌，參與細胞移動、黏附、增殖、骨重建和礦化、信號轉導等過程。生理狀態下，骨形成和骨吸收處于動態平衡，當這種平衡被打破時，就可能出現骨代謝相關的疾病。近年來多項研究發現，OPN在骨代謝中有著不可替代的地位，可能是導致骨質疏松的一個重要環節。研究發現OPN對成骨細胞有著復雜雙重調節機制：一方面，OPN可使成骨細胞向成熟狀態轉化，是成骨細胞分化成熟的標志之一；另一方面，OPN能促進OPG/RANKL的表達上調，促進成骨細胞增殖。