[發明專利]α-芋螺毒素肽LvIC及其突變體、其藥物組合物及用途

在審

• 申請號: 202110032280.4
• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN114751959A
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 羅素蘭;長孫東亭;于津鵬;吳勇
• 申請（專利權）人: 廣西大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K14/435;A61K38/10;A61K38/17;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/16;A61P29/00;A61P9/00;A61P25/04;A61P25/30;A61P25/28
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明屬于生物和醫藥領域，涉及α?芋螺毒素肽LvIC及其突變體、其藥物組合物及用途。具體地，本發明涉及一種分離的多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NOs:1?3、5和8?30中任一序列所示。本發明的多肽能夠特異性地阻斷α6β4*乙酰膽堿受體(nAChRs)，對α6β4*nAChRs具有高選擇性強阻斷活性，具有用于制備預防和/或治療與α6β4*nAChRs相關疾病的藥物的潛力。

技術領域

本發明屬于生物和醫藥領域，涉及新的α-芋螺毒素肽LvIC及其突變體、其藥物組合物及用途。

背景技術

α-芋螺毒素多肽化合物是煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)各個亞型選擇性最好的特異阻斷劑，其分子量較小，一般由12-19個氨基酸殘基組成，富含二硫鍵(P.Gopalakrishnakone LJC,Sulan Luo.Toxins and Drug Discovery.Springer Nature(Publisher)2017；ISBN 978-94-007-6451-4:Conotoxin:p148-187.)。α-芋螺毒素的種類繁多，活性多樣，結構復雜。通過其高度保守的信號肽序列、藥理學活性及半胱氨酸模式可對α-芋螺毒素進行分類(Kaas Q,Yu R,Jin AH,Dutertre S and Craik DJ.ConoServer:updated content,knowledge,and discovery tools in the conopeptidedatabase.Nucleic Acids Research(2012)40(Database issue):D325-30)。

α-芋螺毒素的半胱氨酸模式為CC-C-C，其中二硫鍵連接方式為C1-C3與C2-C4，二硫鍵間形成2個loop環，根據二三及三四半胱氨酸間氨基酸數量不同又可把α-芋螺毒素分為α3/5，α4/7，α4/6，α4/4和α4/3等多個亞家族，每個loop的特征和殘基組成的不同是毒素作用于不同受體亞型的基礎(Ying Fu,Cheng Li,Shuai Dong,Yong Wu,DongtingZhangsun and Sulan Luo*.Discovery Methodology of Novel Conotoxins from ConusSpecies.Marine Drugs,2018,16,417；doi:10.3390/md16110417.)

煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)是細胞膜上的五聚體變構蛋白，屬于配體門控離子通道，介導眾多中樞和外周神經系統、以及免疫系統等的生理功能(Zoli M,Pucci S,Vilella A,Gotti C.Neuronal and Extraneuronal Nicotinic AcetylcholineReceptors.Current neuropharmacology 2018；16:338-349.Fujii T,Mashimo M,Moriwaki Y,Misawa H,Ono S,Horiguchi K,Kawashima K.Expression and Function ofthe Cholinergic System in Immune Cells.Frontiers in immunology 2017；8:1085.)，包括學習、記憶、應答、鎮痛和運動控制等。nAChRs激活多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺、γ-氨基丁酸等多種神經遞質的釋放，具有重要的生理功能和臨床意義(Giribaldi J,Dutertre S.α-Conotoxins to explore the molecular,physiological andpathophysiological functions of neuronal nicotinic acetylcholinereceptors.Neurosci Lett.2017Dec 2.pii:S0304-3940(17)30972-2.)。