[發(fā)明專利]具有四元環(huán)系結(jié)構(gòu)的苯并[f]茚并[1,2-d][1,2]硫氮雜?5-氧系列化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110029809.7
• 申請(qǐng)日: 2021-01-11
• 公開（公告）號(hào): CN112830905B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳知遠(yuǎn);戴龍吉;吳翠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D281/02
• 分類號(hào): C07D281/02
• 代理公司: 南昌華成聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 36126
• 代理人: 曾張榮

本發(fā)明提供了具有四元環(huán)系結(jié)構(gòu)的苯并[f]茚并[1,2?d][1,2]硫氮雜?5?氧系列化合物及其制備方法。采用鄰溴芳基亞胺基砜和末端炔烴以及鄰炔基芳基鹵化物作為反應(yīng)底物，在鈀催化劑、磷配體和堿的共同作用下發(fā)生反應(yīng)，在一鍋法中高效率高化學(xué)選擇性地構(gòu)建具有四元環(huán)系結(jié)構(gòu)的苯并[f]茚并[1,2?d][1,2]硫氮雜?5?氧系列化合物。亦可直接采用鄰炔芳基亞胺基砜與鄰炔基芳基鹵化物作為反應(yīng)底物，在鈀催化劑、磷配體和堿的共同作用下發(fā)生反應(yīng)，在一鍋法中高效率高化學(xué)選擇性地構(gòu)建具有四元環(huán)系結(jié)構(gòu)的苯并[f]茚并[1,2?d][1,2]硫氮雜?5?氧系列化合物。本發(fā)明的方法合成目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率高，化學(xué)選擇性高，底物適用性廣，副產(chǎn)物僅為氫鹵酸鹽，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，可適用于較大規(guī)模的制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有多元環(huán)系結(jié)構(gòu)的亞氨基砜雜環(huán)藥物骨架的衍生物，具體涉及苯并[f]茚并?[1,2-d][1,2]硫氮雜?5-氧系列化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

亞氨基砜是一類重要的含硫氧雙鍵和硫氮雙鍵的化合物，也是一種重要的化工原料和有機(jī)合成藥物中間體，同時(shí)也可以作為一種良好的含氮導(dǎo)向基團(tuán)用于碳?xì)滏I的直接官能團(tuán)化反應(yīng)，或者作為手性輔助劑或配體應(yīng)用在不對(duì)稱合成中。

早在上世紀(jì)70年代，亞胺基砜(sulfoximine)已被當(dāng)作藥效團(tuán)用于臨床藥物開發(fā)研究。目前，含有此類亞胺基砜骨架并成功上市應(yīng)用于臨床的藥物有：治療運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性或過敏性哮喘的藥物RU?31156；用于治療喘息平喘的藥物Suloxifen(舒洛昔芬)；治療骨質(zhì)疏松的藥物?Pfizer；ATR抑制劑AZD6738；驅(qū)蟲殺蟲劑Sulfoxaflor(氟啶蟲胺腈)；抗過敏藥Sudexanox?(RU?31156，舒地古諾)；pan-CDK抑制劑BAY?1000394；以及用于預(yù)防淋巴細(xì)胞HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的藥物NSC?287474等。

苯并[1,2-d][1,2]噻嗪-5-氧衍生物含有苯并亞砜磺酰亞胺的雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，含有此類結(jié)構(gòu)的分子被視作藥物研發(fā)的“優(yōu)勢(shì)骨架”。含有該核心結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于各類天然產(chǎn)物，或者具有重要生理藥理活性的有機(jī)分子當(dāng)中。此外，在農(nóng)藥和材料科學(xué)領(lǐng)域也有大量的有機(jī)分子含有苯并[1,2-d][1,2]噻嗪的結(jié)構(gòu)[U.Lücking,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,9399-9408.]。目前，已經(jīng)臨床使用的特效抗焦慮和抗驚厥的藥物4962是一種基于苯并亞硫砜二氮雜的受體拮抗藥，其有效成分即含有苯并[e][1,2,4]噻二唑1-氧的結(jié)構(gòu)骨架[Bartoszyk,G.；Dooley,D.；?Barth,H.；Hartenstein,J.；Satzinger,G.J.Pharm.Pharmacol.1987,39,407.]。因此，發(fā)展一些高效快捷的方法合成含苯并[1,2-d][1,2]噻嗪結(jié)構(gòu)的化合物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供苯并[f]茚并[1,2-d][1,2]硫氮雜?5-氧系列化合物及其制備方法。

本發(fā)明所述苯并[f]茚并[1,2-d][1,2]硫氮雜?5-氧的結(jié)構(gòu)如式IV所示：

其中，

R¹和R⁴獨(dú)立地選自氫、C₁～C₈的烷基、C₁～C₈的烷氧基、氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基，或含酰胺基的芳基，或含氮、氧、硫原子的雜環(huán)基；

R²選自氫、C₁～C₈的烷基、C₃～C₈的環(huán)烷基、芳基；

R³和R⁵獨(dú)立地選自C₁～C₈的烷基、C₃～C₈的環(huán)烷基、芳基。