[發(fā)明專利]一種預(yù)測(cè)腫瘤間質(zhì)化機(jī)制及治療敏感性的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110029152.4
• 申請(qǐng)日: 2021-01-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112863604A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈帥;劉行;程文;吳安華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吳安華
• 主分類號(hào): G16B40/00
• 分類號(hào): G16B40/00;G16B15/30;G16H50/70;G06K9/62
• 代理公司: 大連星海專利事務(wù)所有限公司 21208
• 代理人: 郭海英

1.一種預(yù)測(cè)腫瘤間質(zhì)化機(jī)制及治療敏感性的方法，其特征在于，該方法包含如下步驟：

步驟一：獲取訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)集，從腫瘤基因組圖譜TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)獲得訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)集，所述訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)集包括24類上皮腫瘤類型共9415例數(shù)據(jù)，所述9415例數(shù)據(jù)包含每例樣本的基因突變數(shù)據(jù)、基因拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)、基因表達(dá)count數(shù)據(jù)和臨床信息數(shù)據(jù)；

步驟二：構(gòu)建識(shí)別間質(zhì)化機(jī)制特征的基因集，從分子特種數(shù)據(jù)庫(kù)MsigDB下載四個(gè)與腫瘤間質(zhì)化相關(guān)的基因集,所述四個(gè)與腫瘤間質(zhì)化相關(guān)的基因集包含①腫瘤間質(zhì)化，GO ID:001837；②正性調(diào)控腫瘤間質(zhì)化，GO ID：0010718；③逆腫瘤間質(zhì)化，GO ID：0060231和④負(fù)性調(diào)控腫瘤間質(zhì)化，GO ID:0010719，去掉基因集之間的重疊數(shù)據(jù)，識(shí)別出只參與腫瘤間質(zhì)化正性過(guò)程的103個(gè)基因,利用在線工具蛋白互作分析和在線工具基因共表達(dá)分析分析對(duì)所述103個(gè)基因分析，構(gòu)建用于識(shí)別間質(zhì)化機(jī)制特征的基因集MTCG；

步驟三：根據(jù)基因集MTCG特征對(duì)TCGA腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，從步驟一的基因表達(dá)count數(shù)據(jù)中提取TCGA腫瘤數(shù)據(jù)中MTCG基因的表達(dá)數(shù)據(jù)，利用K-均值聚類，對(duì)訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類；

步驟四：四類間質(zhì)化程度強(qiáng)弱確定，利用ssGSEA算法以步驟三得到的MTCG基因的表達(dá)數(shù)據(jù)為輸入，計(jì)算每例樣本的間質(zhì)化活性評(píng)分，根據(jù)表達(dá)相對(duì)強(qiáng)弱，把樣本定義為一類-間質(zhì)化^弱、二類-間質(zhì)化^中、三類-間質(zhì)化^強(qiáng)和四類-間質(zhì)化^強(qiáng)；

步驟五：確定三類-間質(zhì)化^強(qiáng)和四類-間質(zhì)化^強(qiáng)的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，利用KEGG分析，確定基因集MTCG基因參與的十個(gè)生物學(xué)通路，利用ssGSEA算法計(jì)算每個(gè)生物學(xué)通路的評(píng)分，進(jìn)一步把三類-間質(zhì)化^強(qiáng)和四類-間質(zhì)化^強(qiáng)分別命名為三類-間質(zhì)化^強(qiáng)-YAP通路激活和四類-間質(zhì)化^強(qiáng)-AKT通路激活；

步驟六：靶向治療敏感性分析，從腫瘤藥敏數(shù)據(jù)庫(kù)GDSC獲得細(xì)胞系數(shù)據(jù)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和藥敏篩選數(shù)據(jù)，利用R語(yǔ)言預(yù)編譯包sva包對(duì)GDSC數(shù)據(jù)庫(kù)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的基因表達(dá)count數(shù)據(jù)進(jìn)行去批次，提取GDSC數(shù)據(jù)庫(kù)中的MTCG基因表達(dá)數(shù)據(jù)，利用MTCG基因表達(dá)數(shù)據(jù)，將細(xì)胞系分類到步驟四所述的四類間質(zhì)化中去，比較每種靶向藥的IC50值在四類間質(zhì)化中的大小，確定三類-間質(zhì)化^強(qiáng)-YAP通路激活型靶向治療敏感，四類-間質(zhì)化^強(qiáng)-AKT通路激活型靶向治療抵抗；

步驟七：免疫治療敏感性分析，從免疫治療數(shù)據(jù)庫(kù)IMvigor210CoreBiologies獲得樣本的基因表達(dá)和免疫治療反應(yīng)性數(shù)據(jù)，利用R語(yǔ)言預(yù)編譯包sva包對(duì)IMvigor210CoreBiologies數(shù)據(jù)庫(kù)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的基因表達(dá)count數(shù)據(jù)進(jìn)行去批次，提取IMvigor210CoreBiologies數(shù)據(jù)庫(kù)中的MTCG基因表達(dá)數(shù)據(jù)，利用MTCG基因表達(dá)數(shù)據(jù)，將IMvigor210CoreBiologies數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者分類到步驟四所述的四類間質(zhì)化中，比較四類間質(zhì)化的免疫治療反應(yīng)情況，確定四類-間質(zhì)化^強(qiáng)-AKT通路激活型在AKT通路被抑制后為免疫治療敏感；

步驟八：待測(cè)樣本的間質(zhì)化分析，獲得待測(cè)樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，利用R語(yǔ)言預(yù)編譯包sva包對(duì)待測(cè)樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的基因表達(dá)count數(shù)據(jù)進(jìn)行去批次，提取待測(cè)樣本的MTCG基因表達(dá)數(shù)據(jù)，通過(guò)計(jì)算待測(cè)樣本與TCGA數(shù)據(jù)四個(gè)聚類中心點(diǎn)的歐幾里得距離，把待測(cè)樣本劃歸到歐幾里得距離最短的間質(zhì)化類型中，確定待測(cè)樣本的間質(zhì)化類型。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種預(yù)測(cè)腫瘤間質(zhì)化機(jī)制及治療敏感性的方法，其特征在于，步驟二中利用在線工具蛋白互作分析對(duì)所述103個(gè)基因分析，識(shí)別出58個(gè)節(jié)點(diǎn)基因，利用在線工具基因共表達(dá)分析對(duì)所述103個(gè)基因分析，識(shí)別出50個(gè)共表達(dá)基因，對(duì)58個(gè)節(jié)點(diǎn)基因和50個(gè)共表達(dá)基因取交集，構(gòu)建用于識(shí)別間質(zhì)化機(jī)制特征的包含35個(gè)識(shí)別基因的基因集MTCG。