[發(fā)明專利]3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中間體的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202110028077.X | 申請(qǐng)日： | 2021-01-11 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN112341313B | 公開(kāi)（公告）日： | 2021-04-13 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 葉菜英;李宗森;池研生 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 廣東銀珠醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C29/147 | 分類號(hào)： | C07C29/147;C07C33/46;C07C45/64;C07C49/83 |
| 代理公司： | 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224 | 代理人： | 向薇 |
| 地址： | 528300 廣東省佛山市順德區(qū)*** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
| 權(quán)利要求書(shū)： | 查看更多 | 說(shuō)明書(shū)： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氯苯 甲醇 羧胺三唑 中間體 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種3,5?二氯苯甲醇及羧胺三唑中間體的制備方法。所述3,5?二氯苯甲醇的制備方法，包括如下步驟：將3,5?二氯苯甲醇與硼氫化鉀、氯化鋅在溶劑中混合，加熱至回流進(jìn)行還原反應(yīng)；所述還原反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，制備粗產(chǎn)物；于所述粗產(chǎn)物中加入鹽酸水溶液和甲苯進(jìn)行萃取或加入甲苯進(jìn)行提取，收集甲苯相，以堿性水溶液和水洗滌至中性，然后濃縮至干，所得固體以正己烷進(jìn)行重結(jié)晶。該3,5?二氯苯甲醇的合成方法原料易得、反應(yīng)條件溫和易控、產(chǎn)物易于提純和產(chǎn)物的收得率高。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中間體的制備方法。
背景技術(shù)
抑制癌變組織血管生成是治療實(shí)體瘤的一種有效方法。羧胺三唑（CAI）是抑制血管生成類抗癌藥物中最具有代表性的藥物之一，其具體通過(guò)抑制鈣離子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而抑制癌變組織血管生成，降低癌細(xì)胞的侵襲力和運(yùn)動(dòng)性，影響癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。
目前，羧胺三唑的合成方法主要參見(jiàn)“吳曉峰，方剛等，抗癌新藥L-651582的合成[J]，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（3）：147-149”，該合成過(guò)程中涉及一個(gè)重要的中間體——3,5-二氯苯甲醇，其價(jià)格昂貴，直接購(gòu)買會(huì)使得羧胺三唑原料藥的生產(chǎn)成本大幅提高。在前述文獻(xiàn)中，3,5-二氯苯甲醇的合成以3,5-二氯苯甲酸為原料，合成路線如下所示：
3,5-二氯苯甲醇
上述合成路線存在如下缺陷：1）合成過(guò)程中對(duì)反應(yīng)條件十分苛刻，如控溫困難，且安全性低，存在易爆危險(xiǎn)；2）收得率低，僅為75%左右；3）分離提純步驟繁瑣，殘留物較多。
因此，為了使羧胺三唑原料藥的全合成工藝能更適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，亟需克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明提供一種3,5-二氯苯甲醇的制備方法。該3,5-二氯苯甲醇的制備方法反應(yīng)條件溫和易控、生產(chǎn)安全性高、產(chǎn)物的收得率高且易于提純。
具體技術(shù)方案如下：
一種3,5-二氯苯甲醇的制備方法，包括如下步驟：
將3,5-二氯苯甲酰氯與硼氫化鉀、氯化鋅在溶劑中混合，加熱至回流進(jìn)行還原反應(yīng)；在還原反應(yīng)結(jié)束后濃縮，制備粗產(chǎn)物；
于所述粗產(chǎn)物中加入鹽酸水溶液和甲苯進(jìn)行萃取或加入甲苯進(jìn)行提取，收集甲苯相，以堿性水溶液和水洗滌至中性，然后濃縮至干，所得固體以正己烷或正庚烷進(jìn)行重結(jié)晶。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述3,5-二氯苯甲酰氯與硼氫化鉀、氯化鋅的摩爾比為1:(1.1~1.5) : (0.2~0.8)。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述回流的溫度為40℃~70℃。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑為四氫呋喃。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述鹽酸水溶液的質(zhì)量濃度為1%~5%。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述鹽酸水溶液與所述甲苯的質(zhì)量比為(0.7~1):1。
在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述重結(jié)晶在5℃~50℃溫度條件下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了一種羧胺三唑中間體的制備方法，包括如下步驟：
（1）按照如上所述的制備方法制備3,5-二氯苯甲醇；
（2）所述3,5-二氯苯甲醇與二甲基叔丁基氯硅烷在催化劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，制備3,5-二氯芐基叔丁基硅醚；
（3）所述3,5-二氯芐基叔丁基硅醚與對(duì)氯苯甲酰氯在催化劑的作用進(jìn)行反應(yīng)；所得反應(yīng)物進(jìn)行脫硅醚保護(hù)基反應(yīng)，制備羧胺三唑中間體；
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于廣東銀珠醫(yī)藥科技有限公司，未經(jīng)廣東銀珠醫(yī)藥科技有限公司許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購(gòu)買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請(qǐng)聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/202110028077.X/2.html，轉(zhuǎn)載請(qǐng)聲明來(lái)源鉆瓜專利網(wǎng)。
