[發明專利]一種自增強化學動力學循環的腫瘤治療材料

在審

• 申請號: 202110028074.6
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112791102A
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 余靚;王煒;趙帆;車聲雷;李涓;應耀;李旺昌;鄭精武;喬梁;蔡偉
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K33/40
• 分類號: A61K33/40;B82Y5/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 邱啟旺

本發明提供一種自增強化學動力學循環的腫瘤治療材料，該材料為CaO₂?過渡金屬納米材料，其中過渡金屬配位于CaO₂顆粒中，所述CaO₂與所述過渡金屬的摩爾比為15:1～30:1。該材料能為腫瘤治療提供高細胞毒性的羥基自由基(·OH)，清除過表達的谷胱甘肽(GSH)，并在鐵離子的循環中不斷增強CDT效果，為改善腫瘤細胞選擇性提供了新的策略。

技術領域

本發明屬于納米醫學技術領域，具體涉及一種自增強化學動力學循環的腫瘤治療材料。

背景技術

近年來，癌癥超過心血管疾病成為發達國家民眾的第一大死因。化學動力學療法(CDT)作為治療癌癥的主要手段之一，得到了廣泛的關注和研究。其原理是使用芬頓反應催化劑將細胞內的H₂O₂轉化為高細胞毒性的羥基自由基(·OH)，從而殺死癌細胞。

基于活性氧(ROS)的CDT是一種有效誘導腫瘤細胞凋亡的新興治療策略。H₂O₂在酸性環境中經芬頓反應產生的·OH是ROS中最具破壞力的一種。得益于腫瘤中H₂O₂的生成量(100μM～1mM)高于正常組織，且腫瘤微環境的酸度適中，CDT被認為是在亞鐵離子(Fe²⁺)，錳離子(Mn²⁺)或亞銅離子(Cu⁺)的催化下進行腫瘤選擇性治療的理想手段。

但是近幾年的研究顯示化學動力學療法存在一些急需克服的障礙。第一，內源性H₂O₂不足以達到令人滿意的抗癌效果。雖然通過應用天然酶，例如葡萄糖氧化酶(GOx)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)和超氧化物歧化酶(SOD)，在增加腫瘤內H₂O₂濃度方面取得了一些進展。但這些基于天然酶的H₂O₂補充劑存在生物活性不穩定，成本高以及對葡萄糖、超氧陰離子(O2^·–)、O₂等外源性H₂O₂前體的依賴等問題。第二，腫瘤內過表達的谷胱甘肽(GSH)表現出對有高細胞毒性的·OH強大的清除能力，從而降低了CDT的功效。

發明內容

本發明提供一種自增強化學動力學循環的腫瘤治療材料，該材料為CaO₂-過渡金屬納米顆粒，該材料能為腫瘤治療提供高細胞毒性的·OH，清除過表達的GSH，并在過渡離子的循環中不斷增強CDT效果，從而克服化學動力學療法的(主要是內源性雙氧水不足的缺點，療效欠佳)的缺陷。

具體的，過氧化鈣(CaO₂)由于存在過氧鍵(-O-O-)，可以在酸性條件下穩定釋放大量H₂O₂，基于CaO₂的H₂O₂產生與其他前體無關。該發生器可有效地積聚具有腫瘤特異性的H₂O₂于腫瘤部位。負載的過渡金屬銅(Cu)或錳(Mn)或鐵(Fe)或釩(V)或鈰(Ce)或鉑(Pt)或鈷(Co)或鈀(Pd)或金(Au)或銀(Ag)過渡金屬離子，通過氧化作用消耗腫瘤細胞中過表達的GSH，避免了高細胞毒性的·OH被GSH除去的窘境，從而提高了CDT療效。高價離子在除去GSH的過程中自身被還原為低價離子，即芬頓反應離子，低價離子與H₂O₂發生芬頓反應被氧化為高價的同時將H₂O₂分解為·OH和氫氧根(-OH)，至此過渡金屬離子形成一個循環，并伴隨著大量高細胞毒性的·OH的生成。

其中過渡金屬配位于尺寸為91-122nmCaO₂顆粒中，所述CaO₂與所述過渡金屬的摩爾比為15:1～30:1，有利于CaO₂–過渡金屬納米顆粒通過EPR效應進入腫瘤細胞并且提供充足的鐵離子以除去谷胱甘肽和產生雙氧水。