[發明專利]一種高強度聚焦超聲生物靶向增效劑及運用

有效

• 申請號: 202110026125.1
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112852853B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 計曉娟;楊海燕;鄒建中
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學附屬兒童醫院
• 主分類號: C12N15/70
• 分類號: C12N15/70;C12N1/21;A61K41/00;A61K47/46;A61K49/22;A61P35/00;C12R1/19
• 代理公司: 重慶樂泰知識產權代理事務所(普通合伙) 50221
• 代理人: 劉佳

本發明公開一種高強度聚焦超聲生物靶向增效劑及其在用作高強度聚焦超聲消融腫瘤的生物靶向增效劑中的用途，該生物靶向增效劑為表達有聲學基因(ARG)的大腸桿菌，所述大腸桿菌包含有由聲學基因編碼的納米氣體囊泡(Gvs)蛋白。生物靶向增效劑具有增強HIFU治療效能和提高生物安全性的特點。

技術領域

本發明屬于醫療器械和超聲造影領域，具體涉及一種含有聲學基因表達的大腸桿菌的高強度聚焦超聲生物靶向增效劑及運用。

背景技術

高強度聚焦超聲(high?intensity?focused?ultrasound,HIFU)利用超聲波的方向性、聚焦性和可穿透性，將體外發射的超聲波聚焦在體內靶組織，通過超聲的熱效應、空化效應、機械效應等，使靶區組織發生不可逆的凝固性壞死。臨床已廣泛應用HIFU治療原發性肝癌、乳腺癌、骨腫瘤、慢性軟組織腫瘤等實體腫瘤，療效肯定。但超聲波的聲學特性決定了其在組織內隨著傳播距離的增加，HIFU能量呈指數衰減。目前的解決方法是通過提高功率、延長輻照時間以達到更好的治療目的，但會增加皮膚、聲通道損傷等并發癥的發生概率。如何進一步縮短HIFU輻照時間，減少超聲能量衰同時提高HIFU治療效率，是目前亟需攻克的難關。

唐瑞遙等(改變組織聲環境增效高強度聚焦超聲方法研究進展，現代醫藥衛生,2015(11):1635-1637)公開改變靶組織聲環境(changing?acoustic?environment?intissue，CAET)可以增加超聲能量的沉積、縮短HIFU輻照時間，以提高HIFU治療效能。CAET最直接的方式是在靶組織中引入HIFU增效劑。常用的HIFU增效劑有：①碘油、納米磁性顆粒、羥基磷灰石等高聲阻抗物質，這類物質主要是通過改變靶區的組織聲學特性提高HIFU能量沉積以增效HIFU。但碘油多用于惡性實體腫瘤的消融治療，給藥操作復雜且有創，易導致過敏反應；羥基磷灰石容易沉淀，且在組織中不能均勻分布，導致其給藥途徑受到限制；②以聲諾維為代表的微泡造影劑、氣體類物質，主要利用超聲空化作用使靶區瞬間產生高溫，以達到增效HIFU治療效能，已在臨床廣泛應用。目前作為HIFU增效的微泡靶向性不強，除在腫瘤組織區域聚集外，腫瘤周邊的正常組織也存在，容易導致HIFU治療時損傷靶區周邊的正常組織；③以細菌作為載體的生物靶向增效劑是近年新興的HIFU增效劑研究方向，主要包括雙歧桿菌(Bifidobacterium,Bifi)、減毒沙門氏菌(Attenuated?Salmonellatyphimurium,A.S.T)以及大腸桿菌(Escherichia?coli,E.coli)等。

碘油、納米磁性顆粒、羥基磷灰石、聲諾維等，其合成材料均為化學制劑，伴有過敏、體內分布不均、缺乏靶向性等局限性。因此，以細菌為生物材料，以細菌為載體的生物靶向增效劑是目前HIFU增效劑的研究熱點。

2018年Bourdeau?RW,等.Acoustic?reporter?genes?for?noninvasive?imagingof?microorganisms?in?mammalian?hosts.Nature,2018,553(7686):86-90報道通過基因工程技術重新構建出的聲學基因(Acoustic?reporter?genes，ARG)，具有作為生物微泡發生器的功能，能夠編碼產生一種新的、獨特的納米尺度的氣體囊泡(Gas?vesicle，Gvs)。ARG在原核細菌、真核細胞中均可成功表達，其產生的Gvs性質穩定，成分為蛋白質包裹的氣體，在體外和體內都易于被超聲檢測。

本發明人結合分子生物學、材料學、生物醫學工程，探索研究一種新型聲學基因調控的HIFU生物靶向增效劑，兼具增強HIFU治療效能和提高生物安全性功能。為此，研發出一種新的安全、有效的HIFU生物增效制劑。

發明內容

本發明的目的在提供一種高強度聚焦超聲生物靶向增效劑及其在作為治療腫瘤增效劑或藥物中的用途。

本發明的一種高強度聚焦超聲生物靶向增效劑，所述生物靶向增效劑為表達有聲學基因(ARG)的大腸桿菌。