[發明專利]一種聚陽離子-透明質酸復合水凝膠及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110023827.4
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112812324A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 章虹;張文檸;敖寧建
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L51/08;C08L5/08;C08F283/06;C08F220/60;A61K9/00;A61K9/06;A61K47/36;A61L27/22;A61L27/48;A61L27/50;A61L27/52;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞

本發明公開了一種聚陽離子?透明質酸復合水凝膠及其制備方法與應用。本發明的復合水凝膠的制備方法包括如下步驟：(1)制備陽離子聚合物DDP；(2)制備高巰基化透明質酸HA?SH；(3)將所述陽離子聚合物DDP和所述高巰基化透明質酸制備成溶液制備成溶液，混勻，即得到聚陽離子?透明質酸復合水凝膠DDP?HA。本發明的復合水凝膠兼顧可注射性、廣譜抗菌性、生物相容性，可作為一種新型生物材料在細胞、組織工程、藥物遞送等生物醫學領域廣泛應用；制備方法溫和、結構穩定、成膠快以及性能可控。

技術領域

本發明屬于生物高分子材料技術領域，特別涉及一種聚陽離子-透明質酸復合水凝膠及其制備方法與應用。

背景技術

透明質酸(HA)是一種線性多糖，是細胞外基質的重要組成部分，其結構和生物學性質決定其具有調節細胞信號、組織修復和形態重建等功能^[1；2]。透明質酸具有特殊生物學上的活性，且擁有無毒、低免疫反應、高生物相容性、生物降解以及人體可吸收等特性，所以在眼睛外科手術、關節內注射液、傷口愈合、外科手術防黏劑等臨床醫學領域有廣泛應用^[3]。天然透明質酸存在半衰期較短(小于一周)、穩定性差、親水性過強和易降解等缺點，在體內作用時間短，限制了HA的廣泛應用^[4]。因此，在醫學的許多應用的情況下，所施用的HA為包含通過交聯穩定的HA可注射水凝膠，交聯給出顯著增加該多糖在體內的作用時間，并因此增加注射效果。然而，由于純的HA水凝膠缺乏細胞黏附性能，不利于細胞的貼附和生長，嚴重限制了HA水凝膠載荷生物活性分子及細胞以促進血管生成、上皮細胞迀移等在組織工程上的應用^[5]。為了改善HA的物理化學性質，以獲得具有更理想性能的透明質酸生物醫學材料，人們通常對其進行化學改性，或與其他原料以共價鍵交聯從而形成復合材料。比如，通過化學接枝手段，用層粘連蛋白(laminin,LN)、多聚賴氨酸(PDL)、多聚左旋賴氨酸(PLL)等基團或根據需要選擇其它多肽、抗體等對透明質酸進行改性，以增強細胞貼附性和相容性，并為細胞提供合適的生長微環境^[6]。

公開號為CN101367884A的中國專利公開了一種半胱胺修飾的巰基化透明質酸偶合物及其制備方法和應用。透明質酸溶液中加入1－乙基－3－(3－二甲氨基丙基)－碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)及N－羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化其羧基，加入半胱胺鹽酸鹽，使其氨基與透明質酸的羧基形成酰胺鍵，調節各物質的配比及反應條件，獲得不同巰基含量的巰基化透明質酸偶合物。該專利擴展了該巰基化反應的應用范圍，偶合物黏膜黏附性及生物相容性較好，具有較強的原位凝膠性質，為非注射制劑及組織工程等提供優良的生物黏附性材料。公開號為CN103613686A的中國專利公開了一種巰基化透明質酸的制備方法和應用。以透明質酸為原料，以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)活化羧基，加入帶二硫鍵的化合物，使其與透明質酸的羧基反應，再用二硫蘇糖醇(DTT)或β- 巰基乙醇還原二硫鍵成巰基，制得巰基化透明質酸。公開號為CN1131241C的中國專利公開了一種交聯的透明質酸的制備方法和它在醫藥方面的應用。交聯的透明質酸由提取的或生物合成的天然的線型狀透明質酸的中活化了的羧基與多胺，尤其是烷基二胺反應而制得的。該發明的交聯透明質酸可用作滑膜液、玻璃體體液的替代品，可作為控制釋放基質形成藥物，可作為愈合和抗粘劑，并可用于血管假體的制備、生物合成器官、愈合裝置、眼科和耳科組合物、假體、植入物和醫療裝置。公開號為CN101316864A的中國專利公開了一種能夠與透明質酸等陰離子性材料形成聚離子絡合物的、更接近于人體成分的陽離子性高分子。該發明的陽離子化的特征在于：透明質酸的羥基的氫原子的至少一部分被具有季銨陽離子基團的基團取代。該陽離子化透明質酸可以通過使縮水甘油基三烷基鹵化銨等陽離子化劑與透明質酸反應來合成。該發明的透明質酸在水共存下與透明質酸等形成聚離子絡合物。公開號為CN102226009A的中國專利公開了一種交聯透明質酸凝膠的制備方法，二乙烯基砜先與聚乙二醇結合成新的交聯劑，再與透明質酸分子發生反應而成交聯透明質酸凝膠。該方法制備得到的交聯透明質酸鈉凝膠具有良好的生物相容性及較長的半衰期，且顆粒細小均勻，適合整形美容，組織填充，骨關節潤滑或藥物緩釋制劑等。