[發(fā)明專利]一種Ce6衍生物、其納米制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110023170.1
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112851929B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 欒玉霞;秦曉晗
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C07D487/22;A61K31/409;A61K31/77;A61K9/51;A61K47/22;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發(fā)明提供一種Ce6衍生物、其納米制劑及其制備方法和應(yīng)用。所述Ce6衍生物，其命名為TCe6，結(jié)構(gòu)式如下式所示，本發(fā)明以TCe6與CHC共組裝構(gòu)建TCe6/CHC NPs，解決了PDT中氧氣不足和效率低下的問題，實現(xiàn)了高效的光動力治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Ce6衍生物、其納米制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

光動力療法(PDT)利用光敏劑和氧氣產(chǎn)生單線態(tài)氧來殺傷腫瘤，通過激光實現(xiàn)時空控制治療。與傳統(tǒng)療法(例如手術(shù)，化學(xué)療法和放射療法)相比，PDT作為一種微創(chuàng)療法，可以選擇性地作用于腫瘤部位并大大減少副作用。然而，腫瘤缺氧的微環(huán)境和傳統(tǒng)光敏劑的水溶性差是損害PDT抗腫瘤治療優(yōu)勢的兩個主要問題。

二氫卟吩e6是光動力療法(PDT)中針對腫瘤生長而廣泛使用的光敏劑，但其疏水性特征和腫瘤微環(huán)境中的缺氧極大地損害了其治療功效，因此，迫切需要解決此問題以實現(xiàn)更優(yōu)異的治療功效。目前的大量研究主要通過采用外部給氧或原位生成策略增加腫瘤中的氧氣供應(yīng)，以此克服缺氧的局限性。但是，由于氧氣的過早泄漏和產(chǎn)氧效率不足會導(dǎo)致PDT的氧氣調(diào)節(jié)不理想。

發(fā)明內(nèi)容

為改善現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種Ce6衍生物TCe6，該衍生物改善了Ce6的溶解性，使其具有出色的兩親性能。本發(fā)明進一步提供了一種Ce6/CHC NPs，由Ce6衍生物TCe6與α-氰基-4-羥基肉桂酸酯(CHC)共組裝得到，Ce6/CHC NPs可制備成納米制劑，實現(xiàn)了提高光敏劑的溶解性與改善腫瘤缺氧微環(huán)境相結(jié)合，能夠有效解決PDT中氧氣不足和效率低下的問題，從而實現(xiàn)高效的光動力治療。

具體地，本發(fā)明的技術(shù)方案如下所述：

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種Ce6衍生物，其命名為TCe6，結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明的Ce6衍生物TCe6不僅可以提高Ce6的溶解度，而且能夠增加ROS的產(chǎn)生，增強光動力療法的療效。

在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供了制備Ce6衍生物TCe6的方法，其包括：將二氫卟吩e6(Ce6)與維生素E琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)進行酯化反應(yīng)。

維生素E琥珀酸酯聚乙二醇(D-α-tocopherol polyethylene glycolsuccinate，縮寫為TPGS，CAS#：9002-96-4，分子式(C₂H₄O)_nC₃₃H₅₄O₅是由天然維生素E琥珀酸酯(VES)與聚乙二醇(PEG)酯化而成，其分子量取決于PEG的聚合度n。在本發(fā)明的實施方式中，所述TPGS為D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，即VES的羧基與PEG1000酯化得到，簡稱為TPGS1000，其相對分子量約為1513。

在本發(fā)明的一些實施方式中，所述方法包括：將N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)滴加至Ce6溶液中，在惰性保護氣氛下攪拌得到羧基活化的Ce6溶液(簡稱Ce6-COOH溶液)，將TPGS和4-二甲氨基吡啶(DMAP)引入Ce6-COOH溶液中，在惰性保護氣氛下反應(yīng)。

在本發(fā)明的實施方式中，所述制備方法涉及的反應(yīng)路線如下所示：

在本發(fā)明的一些實施方式中，所述方法中，活化Ce6的羧基時，攪拌溫度為-10-10℃，優(yōu)選為0℃，攪拌時間為18-30h，優(yōu)選為24h。