[發明專利]短肽Asp-His-Tyr在制備治療子宮內膜異位癥的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110020372.0
• 申請日: 2021-01-07
• 公開（公告）號: CN112675289B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 韓亞光;朱小琳;韓延華;韓晗
• 申請（專利權）人: 黑龍江中醫藥大學
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61P15/00
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 張攀

本發明涉及短肽Asp?His?Tyr在制備治療子宮內膜異位癥藥物中的應用。本發明的短肽Asp?His?Tyr可以改善子宮內膜異位癥，特別適合于緩解子宮內膜異位癥導致的腹痛和/或月經異常。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及短肽Asp-His-Tyr在制備治療子宮內膜異位癥的藥物中的應用。

背景技術

子宮內膜異位癥(endometriosis)是指有活性的內膜細胞種植在子宮內膜以外的位置而形成的一種女性常見婦科疾病。內膜細胞本該生長在子宮腔內，但由于子宮腔通過輸卵管與盆腔相通，因此使得內膜細胞可經由輸卵管進入盆腔異位生長。目前對此病發病的機制有多種說法，其中被普遍認可的是子宮內膜種植學說。本病多發生于生育年齡的女性，青春期前不發病，絕經后異位病灶可逐漸萎縮退化。子宮內膜異位癥的主要病理變化為異位內膜周期性出血及其周圍組織纖維化，形成異位結節，痛經、慢性盆腔痛、月經異常和不孕是其主要癥狀。病變可以波及所有的盆腔組織和器官，以卵巢、子宮直腸陷凹、宮骶韌帶等部位最常見，也可發生于腹腔、胸腔、四肢等處。臨床實踐顯示，患者多呈現漸進性加重的盆腔纖維化、粘連、疼痛及不孕(約30～50％的EMS患者繼發不孕)，以致嚴重影響廣大女性的身心健康和生活質量，乃至整個家庭和社會的和諧。

雖然歷經近一個半世紀的研究，目前對于EMS的發病機制仍有太多的未解之謎。藥物和手術治療仍是目前主要的治療措施，但是復發仍是一個令業內困惑的問題。因此，深入解析內異癥的發病機制將為業內更好的理解這種疾病并找到更有效的治療措施奠定基礎，對提高婦女健康素質和整個家庭和社會的健康和諧具有重要的戰略意義。

子宮內膜的經血逆流學說是最為人們所公認的學說，然而，經血逆流發生在大多數婦女的月經周期中，卻只有10％～15％的婦女罹患EMS；有研究顯示子宮內膜間質細胞(ESC)內在異常與EMS相關，包括基因異常表達，內膜對激素的反應，增高的神經密度以及氧化應激；在正常的情況下，逆流至盆腔的子宮內膜被機體的免疫系統識別為“異物”所清除了，而在EMS患者的盆腹腔內，局部的免疫微環境很可能發生了改變，免疫細胞功能異常不僅不能夠有效的清除異位的子宮內膜細胞，甚至幫助其在異位種植、生長；因此，近年來越來越多的證據顯示EMS患者盆腹腔局部免疫微環境異常在EMS的發生和發展中扮演了不可或缺的作用，尤其是異位灶中各種免疫細胞以及產生的細胞因子。

目前治療子宮內膜異位癥的藥物療法主要是采用藥物來對抗或抑制卵巢的周期性內分泌刺激。最初是用睪丸酮類的雄性激素，因副作用較大，而且效力亦不夠強，已逐漸摒棄不用。后來則逐漸發展成為假孕療法及假絕經療法。

(1)假孕療法用孕激素類藥物，以更大的劑量不間斷地長期服用，使得月經停止來潮，子宮內膜及異位的子宮內膜在藥物作用下發生類似妊娠的反應，所以又叫假孕療法。用于這種療法的藥物很多，并且還在發展，口服的主要有安宮黃體酮、普維拉、內美通等，肌注的有己酸孕酮。這種療法至少要持續六個月，才可以使異位內膜停止活動，最后發生萎縮，從而產生療效。

(2)假絕經療法丹那唑是一種雄激素的衍生物，效果較好，但有比較大的副作用。目前廣泛使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)，常用的叫戈舍瑞林，它主要是能非常強烈地抑制卵巢的功能，使其幾乎完全失去作用，從而達到治療目的，而且由于這種藥物是一種長效緩釋制劑，只需一個月皮下注射一次，非常方便。這類藥物能使子宮內膜產生類似絕經婦女內膜萎縮的現象，故稱假絕經療法。

從上述已知的藥物治療方法來看，其主要使用雄激素或者是孕激素類藥物，部分患者對于激素類藥物存在明顯的抵抗情緒。申請人在前期工作中，發現短肽Asp-His-Tyr對于治療多囊卵巢綜合征具有較好的療效，該項研究成果已申請中國專利(申請號：2020106052787)。作為上述工作的延續，申請人進一步發現短肽Asp-His-Tyr不僅對多囊卵巢綜合征具有較好的療效，出人意料的，短肽Asp-His-Tyr對于子宮內膜異位癥也有較好的療效。本發明正是基于本申請人的上述出人意料的發現得以完成的。

發明內容